6）NOX4誘導的線粒體代謝損傷通過抑制人類星形膠質細胞的細胞抗氧化過程而誘導氧化應激
我們研究了NOX4誘導的線粒體代謝損傷是否可以通過抑制人體星形膠質細胞的細胞抗氧化過程來誘導氧化應激。與對照組相比，NOX4的升高***降低了谷胱甘肽(GSH)水平和谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽(GSSG)的比值(圖6A和B)。NOX4的升高也增加了GSSG的水平(圖6C)。由于NOX4導致GSH減少以及GSH/GSSG比值降低，我們接下來研究NOX4是否可以影響人類星形膠質細胞中NRF2信號通路，這是細胞抗氧化反應的關鍵調控因子。與對照組相比，NOX4的升高抑制了NRF2在細胞質中的核易位(圖6D)。此外，NRF2靶基因HO-1和GCL的水平和活性在人星形膠質細胞中被NOX4過表達***抑制(圖6E和F)。這些結果表明，NOX4誘導的線粒體代謝損傷通過抑制人星形膠質細胞的細胞抗氧化過程而誘導氧化應激。 課題CRO服務找上海英拜。炎癥課題服務價格
此外，Ago2 RIP 分析表明 miR-1252-5p、circ_0072083、ALKBH5 和 NANOG 可以在同一復合物上富集。此外，在U251/TR和U87/TR 細胞中，通過circ_0072083 沉默，miR-1252-5p 水平明顯增強。miR-1252-5p 過表達顯著降低了 U251/TR 和 U87/TR 細胞中的 ALKBH5 和 NANOG 水平。此外，在用 sh-NC + anti-NC、sh-circ_0072083 + anti-NC 或 sh-circ_0072083 + anti-miR-1252-轉染的細胞中研究了 circ_0072083/miR-1252-5p 軸對 ALKBH5 和 NANOG 水平的影響。ALKBH5和NANOG 水平通過circ_0072083沉默顯著降低，這通過miR-1252-5p 敲低恢復。此外，miR-1252-5p 敲低逆轉了 circ_0072083沉默介導的 TMZ IC50 降低、細胞增殖、遷移和侵襲以及促進 U251/TR 和 U87/TR 細胞凋亡。這些結果表明 circ_0072083 可以調節 miR-1252-5p/ALKBH5/NANOG 軸以控制膠質瘤細胞中的 TMZ 抗性。醫學相關課題分子生物學實驗提供整體課題外包實驗構思。
2）阿爾茨海默病患者皮質區受損星形膠質細胞中氧化應激誘導的脂質過氧化水平升高
由于NOX4蛋白水平在AD患者受損星形膠質細胞中升高，我們研究NOX4在AD患者受損星形膠質細胞氧化應激中的作用。我們用免疫熒光染色法檢測了AD患者或非AD供者大腦顳葉皮質組織中GFAP陽性星形膠質細胞中4-HNE的蛋白水平(圖2A)。免疫熒光染色顯示，AD患者(AD)皮質區分子層GFAP陽性星形膠質細胞中4-HNE陽性染色強度相對于非AD供者增加(圖2A、B)。此外，AD患者皮質區ML中受損的GFAP陽性星形膠質細胞4-HNE陽性染色強度高于非AD供者(圖2A和B)。AD患者中4-HNE與GFAP亞細胞共定位陽性的受損星形膠質細胞數量***增加(圖2C)。此外，相對于非AD供體，4-HNE在AD患者的NOX4陽性星形膠質細胞***定位(圖2D)。AD患者的NOX4和4-HNE陽性星形膠質細胞數量相對于非AD供者***增加(圖2E)。這些結果提示AD患者受損星形膠質細胞中氧化應激誘導的脂質過氧化水平升高。
瀏覽工具將PROTAC-DB中的數據歸納為兩類：“目標瀏覽”和“化合物瀏覽”。目標瀏覽將在“PROTAC”、“彈頭”、“E3配體”和“Linker”類別選項卡下顯示目標蛋白質的名稱列表，點擊列表中選定的蛋白質將跳轉到與該蛋白質相對應的所有化合物的列表。化合物瀏覽主要用于可視化“PROTAC”、“彈頭”、“E3配體”和“Linker”類標簽下所有化合物的二維結構。此外，在“PROTAC”、“彈頭”和“E3配體”類標簽下還將展示生物活性。
可視化和過濾數據表中的結果查詢或瀏覽結果顯示為數據表，包含2D結構和其他信息，如化合物ID、目標蛋白質和生物活性(圖2)。 TIMEOR用于推斷基因調控事件之間的關系。
4、CDK4/6預處理增強功能性記憶CD8+T細胞的持久性
長期生存能力是T細胞記憶的基本特征。為了確定CDK4/6i處理的細胞在體內是否表現出優越的存活率，將未處理和CDK4/6i預處理的體外活化CD45.1OT-iT細胞轉移至同源CD45.2小鼠中，并通過流式細胞術評價其隨時間的持續性和表型（Fig.4A）。在30天內，在血液和脾臟中檢測到的預處理OT-I-T細胞的頻率明顯更高（Fig.4B）。30天后，未處理和預處理的OT-I-T細胞在血液和脾臟中的表型持久性相似，都具有記憶前體的特征(MPECs;KLRG1-CD127+)(Fig.4C)。為了評價CDK4/6i處理細胞的記憶能力，將未處理或體外活化的CD45.1OT-iT細胞中預處理的細胞再次轉移至同源CD45.2宿主中。30d后，分離出OT-ⅠT細胞，等量重新轉移到同時***李斯特菌-OVA(LM-OVA)的新宿主中（Fig.4D)。未處理和預處理的OT-IT細胞在LM-OVA***后擴增和分化，迅速獲得功能性、產生細胞因子的SLEC表型(KLRG1+CD127-)（Fig.4E-F）。這些表明CDK4/6抑制驅動T細胞記憶的表型和功能獲得。 caspase-3抗體是一種***用于檢測凋亡細胞的標志物。泌尿課題實驗外包
產生關于環境影響疾病的病因和分子機制的可測試的假設。炎癥課題服務價格
5）上調UCP1緩解AKI期間的脂質積累，***抑制疾病進展
為了在體內驗證脂質對AKI功能的影響，我們通過在腎臟多點注射過表達UCP1腺病毒，構建過表達UCP1動物模型，以消除脂質在AKI中的堆積。在UCP1過表達動物模型中，腎損傷指標NGAL明顯降低(圖5A)。HE和PAS染色顯示腎臟形態有很大改善，腎小管損傷評分顯示，在UCP1介導的脂質消耗增加后，腎小管損傷程度明顯降低(圖5B-C)。順鉑刺激后腎小管呈空泡變性，細胞扁平，管腔擴張，而UCP1過表達明顯改善了病理改變。血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)這兩項腎臟損傷指標也出現了類似的***下降(圖5D-E)。利用UCP1激動劑CL316243在AKI動物模型中緩解脂堆積，進一步驗證了上述結果。***后NGAL***降低(圖5F)，腎臟形態、腎小管損傷評分、SCr、BUN均***改善(圖5G-J)。因此，在體內，上調UCP1以緩解AKI脂質積累可以抑制AKI進展。 炎癥課題服務價格
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