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凍干技術對生物制劑的活性有何影響

來源: 發(fā)布時間:2025-05-22

上海繼譜醫(yī)藥凍干機,解鎖生物制劑穩(wěn)定保存新方案

凍干技術(冷凍干燥技術)對生物制劑活性的影響主要體現在**比較大限度保留活性成分**和**減少外界因素破壞**兩方面,其**優(yōu)勢源于獨特的低溫、真空環(huán)境及脫水機制。以下是具體分析: ### 一、凍干技術保留生物制劑活性的原理 #### (1)**低溫環(huán)境抑制熱損傷** - **預凍階段**:制劑被迅速降溫至**-40℃至-80℃**(遠低于多數生物分子的變性溫度),使活性成分(如蛋白質、酶、病毒顆粒等)的分子運動幾乎停滯,避免因高溫導致的**構象變化**(如蛋白質變性)或**化學鍵斷裂**(如多肽鏈水解)。 - **干燥階段**:整個過程溫度維持在**0℃以下**(一次干燥)和**20-40℃**(二次干燥),***低于傳統高溫干燥(如噴霧干燥需100℃以上),尤其適合**熱敏性生物制劑**(如疫苗、單抗)。 #### (2)**真空環(huán)境減少氧化與微生物污染** - **低氧環(huán)境**:真空度通常達**10-30Pa**,極大降低氧氣含量,抑制活性成分的**氧化降解**(如含巰基的酶易被氧化失活)。 - **微生物失活**:干燥后水分含量降至**1%-3%**(遠低于微生物生長所需的比較低水分活度0.6),細菌、***等微生物因缺乏水分無法繁殖,避免**生物污染導致的活性破壞**。 #### (3)**脫水機制避免液態(tài)損傷** - **液態(tài)制劑的潛在風險**:液態(tài)環(huán)境中,活性成分可能與水分子、輔料(如緩沖鹽)發(fā)生**氫鍵作用或離子反應**,導致聚集、沉淀或降解(如單克隆抗體的聚集現象)。 - **凍干的固態(tài)保護作用**:凍干過程中,水分子以冰晶形式直接升華,活性成分被**凍干保護劑**(如蔗糖、甘露醇)包裹形成**玻璃態(tài)基質**,固定其天然構象,防止分子間相互作用引發(fā)的失活。 ### 二、凍干技術對不同生物制劑活性的具體影響 #### (1)**蛋白質與多肽類藥物** - **案例:胰島素凍干制劑** 液態(tài)胰島素在儲存中易因二硫鍵斷裂或聚集失效,凍干后在**25℃下保存2年**,活性保留率超**95%**(傳統冷藏液態(tài)制劑保質期*1-2年,且需避免反復凍融)。 - **機制**:凍干保護劑(如甘油)通過**氫鍵替代水分子**,穩(wěn)定蛋白質表面的水化層,防止凍干過程中蛋白質分子間的直接相互作用(如疏水聚集)。 #### (2)**疫苗(病毒/細菌類)** - **案例:**mRNA疫苗凍干** 傳統mRNA疫苗需**-70℃**溫保存**,凍干后可在**2-8℃保存6個月**,甚至**室溫短期運輸**,且復溶后mRNA完整性與轉染活性無***下降。 - **機制**:凍干過程中,病毒顆粒的**脂質包膜結構**被保護劑(如海藻糖)穩(wěn)定,避免低溫冷凍導致的膜破裂或抗原表位暴露。 #### (3)**酶制劑** - **案例:溶菌酶凍干制劑** 液態(tài)溶菌酶在室溫下活性半衰期***7天**,凍干后在**37℃下保存3個月**,活性保留率仍達**85%**以上(因凍干減少了酶與底物或雜質的接觸機會)。 - **關鍵因素**:凍干工藝中的**冷卻速率**(快速凍結可形成細小冰晶,減少對酶結構的機械損傷)和**二次干燥溫度**(避免酶在殘留水分中緩慢水解)。 #### (4)**細胞與基因***產品** - **案例:CAR-T細胞凍干** 傳統凍存需添加** DMSO等保護劑**,可能引發(fā)細胞毒性;凍干技術通過**無血清凍干配方**,使CAR-T細胞復蘇后**存活率超90%**,且抗原識別能力與擴增能力保持穩(wěn)定。 - **創(chuàng)新點**:采用**玻璃化凍干技術**(超快速降溫避免冰晶形成),減少細胞內水分結晶對細胞膜的損傷。 ### 三、影響凍干后活性的關鍵工藝參數 若凍干工藝不當,仍可能導致部分活性損失,需重點控制以下參數: | **參數** | **對活性的影響** | **優(yōu)化目標** | |------------------|-------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------| | **預凍速率** | 慢凍(如0.5℃/min)易形成大冰晶,刺破細胞或生物大分子結構;快凍(如10℃/min)形成細小冰晶,減少損傷。 | 針對不同制劑優(yōu)化凍結速率(如病毒類需快凍)。 | | **真空度** | 真空度不足(如>50Pa)會延長干燥時間,導致活性成分在高溫下暴露更久。 | 維持真空度≤30Pa,加速水分升華。 | | **干燥時間** | 二次干燥過度(如溫度過高、時間過長)可能導致保護劑結晶,破壞活性成分結構。 | 通過**差示掃描量熱法(DSC)**確定比較好干燥終點。 | | **保護劑配方** | 保護劑種類(如單糖vs.多糖)和濃度不當可能無法有效穩(wěn)定活性成分。 | 篩選與制劑適配的保護劑組合(如蛋白質常用蔗糖+組氨酸)。 | ### 四、與其他保存技術的活性保留對比 | **保存技術** | **典型條件** | **活性保留率(1年)** | **適用場景** | **局限性** | |----------------|--------------------|-----------------------|------------------------------|------------------------------| | **凍干技術** | 室溫(25℃) | 90%-95% | 長期存儲、常溫運輸 | 工藝復雜、成本較高 | | **傳統冷凍** | -20℃或-80℃ | 85%-90% | 實驗室短期保存 | 依賴冷鏈、凍融可能損傷活性 | | **噴霧干燥** | 進風溫度150-200℃ | 60%-75% | 熱穩(wěn)定性較好的小分子藥物 | 高溫易導致生物大分子失活 | | **液態(tài)冷藏** | 2-8℃ | 80%-85% | 短期使用(如醫(yī)院藥房) | 需冷鏈、保質期短 | ### 五、總結 凍干技術通過**低溫、真空、脫水**的三重保護機制,成為目前**保留生物制劑活性***的技術之一**,尤其適用于熱敏性、易降解的**生物藥(如疫苗、單抗、細胞***產品)。其**優(yōu)勢在于**模擬天然干燥環(huán)境**,避免傳統液態(tài)保存或高溫處理對活性成分的破壞,同時賦予制劑更長的保質期和更靈活的儲運條件。未來,隨著凍干工藝的智能化優(yōu)化(如AI預測比較好凍干曲線)和新型保護劑的開發(fā),生物制劑的活性保留率有望進一步提升至**98%以上**,推動精細醫(yī)療和全球公共衛(wèi)生領域的發(fā)展。

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