由于MLL1在HoxBlinc過表達介導的異常造血過程中至關重要，HSPC中HoxBlinc過表達可能通過增加MLL1募集來***其靶基因，從而提高H3K4me3占用率，以促進增強子/啟動子染色質的可及性。為了證實這一點，使用WT和HoxBlincTg LSK細胞進行了MLL1和H3K4me3 ChIP-seq。ChIP-seq和CHIRP-seq聯合分析顯示HoxBlinc和MLL1的基因組結合位點存在高度重疊（圖6e-g）。令人驚訝的是，51.2%的基因HoxBlinc結合增加顯示MLL1招募增加，其中大部分(31.7%)也顯示H3K4me3占用增加，包括NPM1c+-標記基因，如前HoxB、后HoxA、Meis1和Runx1，以及其他造血基因，如Stat1和Cdr2（圖6e-g）。這些數據表明，HoxBlinc過表達通過增加MLL1的募集和隨后H3K4me3占用的增強來介導靶基因的表達。
總之，本文發現HOXBLINC過表達是驅動白血病發生的關鍵事件，通過控制MLL1招募、染色質結構域和啟動子的順式和反式表達，建立異常NPM1c+標記基因表達程序。因此，本研究不僅為HSC和NPM1突變的AML的生物學提供了分子視角，而且還為NPM1c+ AML的藥物靶點識別創造了獨特的機會。 促進胰腺*的生長和轉移。醫學科研服務科研
四、scRNA-seq和scATAC-seq數據整合
目前尚無人類胚胎HSPCs的染色質可及性圖譜，研究者基于基因體可及性繪制細胞圖譜來整合scRNA-seq和scATAC-seq數據。首先使用6種豐富的細胞類型對scRNA-seq實驗中篩選出的CD34+ CD38- 細胞進行分類，結果顯示scATAC-seq數據集中指定細胞類型的頻率與scRNA-seq數據中的頻率高度一致，這表明染色質可及性和轉錄組具有相關性。然而，不同類型的細胞在整個軌跡上有相當大的混合，如HSCs/MPPs-Cycle***分布在七個集群中，這表明在HSCs/MPP群體中存在***的染色質啟動，從而導致了異質性。之后研究者比較了7個集群中HSCs /MPPs中選定的譜系特異性TF基序的可及性，結果顯示在轉錄同源的HSCs/MPPs集群中，一些先于基因表達的TFs的活性存在***差異。 ***，研究者進一步探索分化過程中染色質可及性和基因表達之間的“時滯”，結果顯示在HSCs/MPS中，GATA1-調節子靶基因的啟動子在任何明顯基因表達之前均是開放的，這證實HSCs/MPP中染色質的可及性早于轉錄變化。 干細胞科研整體服務m6A表達水平較高的**患者淋巴轉移***增加。
為了進一步確定過表達的Caspase-11是否足以加重MCD誘導的NASH，我們給小鼠使用了Caspase-1抑制劑belnacasan。belnacasan******降低MCD***對照組小鼠的脂肪變性評分(圖8H)。相比之下，belnacasan***不影響MCD處理的Caspase-11過表達小鼠的脂肪變性評分。同樣，belnacasan處理***降低了MCD處理對照組小鼠的腫脹評分(圖8I)、血清ALT(圖8J)、AST(圖8K)和肝臟甘油三酯(圖8L)，而MCD處理過表達Caspase-11小鼠的這些指標沒有明顯影響。綜上所述，過表達Caspase-11足以促進MCD誘導的小鼠脂肪性肝炎的嚴重程度。
結論MCD處理后Caspase-11缺陷小鼠的肝損傷、纖維化和炎癥明顯減輕。Caspase-11缺失可改善NASH患者的肝細胞焦亡。
這與之前的研究結果一致，即YTHDF1主要調控基因翻譯。MeRIP-seq鑒定YTHDF1調控的m6A修飾的轉錄本。2365個轉錄本檢測到m6A修飾，主要發生在mrna中(98%;圖3 e;補充表S7)，優先聚集在外顯子(58%;圖3 e)。與其他n6 -甲基腺苷測序結果一致，m6A峰在30UTR區域富集(圖3F)，并*被典型GGAC基元檢測(圖3G)。將RIP-seq和MeRIP-seq整合的重疊轉錄本進行富集分析，發現Wnt和Hippo信號通路受到了***影響(圖3H）。假設YTHDF1抑制通過Hippo或Wnt途徑抑制**生長(圖3I)。英拜專注高通量測序行業的整體服務。
三、RIT1及時調節后期進入和染色體分離保真度
MAD2和p31conmet調節SAC的持續時間，反過來，也調節有絲分裂的持續時間。這促使我們研究RIT1是否通過與MAD2和p31conmet的直接關聯來影響SAC。通過RNAi或crispr介導的敲除去除RIT1可延長有絲分裂進程(圖3A和S3A S3E)。此外，SAC的藥理抑制挽救了RIT1耗盡的作用，表明RIT1以SAC依賴的方式影響有絲分裂。此外，RIT1的缺失增加了染色體分離錯誤的發生率(圖3B)，這表明RIT1不僅對有絲分裂的及時進展至關重要，而且RIT1蛋白水平的失調也破壞了正常的SAC功能。LZTR1或RIT1M90I表達的缺失加速了異步生長細胞的有絲分裂進程，這一效應依賴于PM釋放RIT1(圖3C、S3H和S3I)。同樣，RIT1 WT或M90I的過表達部分覆蓋了藥物誘導的SAC反應(圖3D和S3J)。RIT1M90I的異位表達以依賴MAD2-和p31come結合的方式***增加了有絲分裂錯誤的發生率，包括滯后染色體和橋接染色體(圖3G和S3O)。因此，我們觀察到在表達RIT1M90I的細胞中非整倍體率增加，但在表達不能結合MAD2/p31conmet的突變體的細胞中卻沒有(圖3H和S3P)。這些結果表明，RIT1水平的增加會導致與MAD2和p31conmet的直接相互作用，從而降低有絲分裂的保真度。 大黃酸能緩解D。SS誘導的小鼠慢性結腸炎。陽性神經元科研省自然科學基金
降低腸上皮細胞尿酸的產生。醫學科研服務科研
此外，GFP-INPP4B的表達在基礎和wnt刺激條件下降低了GSK3β蛋白水平，與GSK3β的增強破壞一致(圖6d)。通過HrsshRNA消耗抑制晚期核內體形成后，降低的GSK3β蛋白水平得以恢復(圖6f,g)。GFP-INPP4B而不是gfp載體細胞表現出明顯的GSK3β蛋白酶保護，這與GSK3β向晚期核內體轉運的增強相一致(圖6h)。免疫熒光證實了這一點，在GFP-INPP4B中觀察到RFP-GSK3與LysoTracker共定位，這是一種積累在晚期核內體/溶酶體中的染料，而不是gfp載體細胞(圖6i)。醫學科研服務科研
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7.實時定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗證實驗(靶基因驗證，過表達，干擾),基因突變及SNP檢測，FISH，RNA-PULLdown，rip，chip實驗以及細胞增殖，凋亡，流式等細胞功能學實驗