PTEN是一種**抑制因子，調節多種細胞功能，包括***，PI3K/AKT信號通路是PTEN通過其磷酸酶活性靶向的**重要通路之一。因此，推測PI3K/AKT信號通路可能參與CRC細胞來源的外泌體miR-934誘導M2巨噬細胞極化。WB結果顯示過表達PTEN可以部分減弱miR-934和HCT-8細胞源外泌體對p-AKT和p-PI3K表達的增強作用，而沉默PTEN則相反（Fig.5k）。更重要的是，當與HCT-8細胞來源的外泌體和PI3K抑制劑(LY294002)共培養時，PMA處理的THP-1細胞中p-AKT和M2標記物(CD206、arginase-1和CD163)的表達下調（Fig.5l,m）。綜上所述，CRC細胞來源的外泌體miR-934可以通過下調PTEN表達和***PI3K/AKT信號通路誘導M2巨噬細胞極化。METTL14上調促進胰腺*生長和轉移。股骨損傷FD科研整體服務
***是心肌梗死、缺血性中風和外周動脈疾病(PAD)的主要潛在原因，是世界范圍內的主要死亡原因。***是一種慢性炎癥性疾病，優先發生在暴露于紊亂血流(d-flow)的動脈區域，而暴露于穩定血流(s-flow)的動脈區域則受到保護。血流被內皮細胞(ECs)中的機械傳感器識別，進而***信號通路，導致基因表達、內皮功能和***通路的調控。D-flow誘導ec中重要的原***通路，包括內皮炎癥和功能障礙、滲透性功能障礙、血栓形成和內皮-間充質轉化(EndMT)。相反，s-flow保護ec免受這些原***途徑的影響。江蘇老化芯片科研促進胰腺*的生長和轉移。
于是，在APP/PS1小鼠中先通過RNApull-down，再用質譜(MS)分析來尋找潛在的與CircCwc27相互作用的蛋白，CircCwc27連接探針共拉下154個蛋白。GO富集分析表明，這些蛋白大部分與RNA結合相關。根據RBPDB數據庫進行分析，發現這154個蛋白中有85個是RNA結合蛋白（RBP），篩選5個肽數比較大的RBP進行進一步研究。RIP實驗表明，CircCwc27能被Pur-α和HNRNPK抗體拉下。此外，與轉染CircMock的細胞相比，轉染CircCwc27的細胞中，Pur-α和HNRNPK能夠***拉下更高水平CircCwc27。RIP實驗表明Pur-α對CircCwc27具有比較大的結合能力，這與質譜結果一致(Pur-α在所有被CircCwc27拉下的蛋白中顯示出**多的肽數)，表明Pur-α介導CircCwc27功能，對CircCwc27具有重要的作用。RNA下拉結果也驗證了CircCwc27與Pur-α的直接相互作用。于是，進一步進行CircCwc27和Pur-α之間的內源性共定位。
5、外泌體miR-934通過下調PTEN表達和***PI3K/AKT信號通路誘導巨噬細胞M2極化
進一步探索**來源的外泌體miR-934誘導M2巨噬細胞極化的機制。miR-934序列與PTEN的3'-UTR序列存在比對，提示miR-934可能靶向PTEN誘導M2巨噬細胞極化（Fig.5a）。如Fig.5b所示，將miR-934mimics或anti-miR-934及其控制載體轉染到PMA處理的THP-1細胞中，發現分別轉染miR-934mimics或anti-miR-934和PTEN野生型結合位點組中PTEN的3’-UTR熒光素酶活性***降低或升高（Fig.5b）。有趣的是，當細胞與轉染了anti-miR-934、miR-934mimics或其對照載體的HCT-8或HT29細胞的外泌體共培養時，熒光素酶活性模式顯示出與上述趨勢相同（Fig.5c）。此外，PMA處理的THP-1細胞轉染miR-934mimics或anti-miR-934，與各自的對照細胞相比，分別在mRNA和蛋白水平下調或上調了PTEN的表達（Fig.5d）。類似的，分別用轉染anti-miR-934或miR-934mimics的CRC細胞的外泌體孵育PMA處理的THP-1細胞，結果發現PTEN，PI3K/AKT的表達明顯高于或低于各自的對照組（Fig.5e,f）。這些表明在PMA處理的THP-1細胞中，外泌體來源的miR-934可以通過靶向其3'-UTR和***PI3K/AKT通路來下調PTEN的表達。 英拜是您身邊的科研小助手。
ROS通過作為磷酸酶抑制劑來驅動衰竭
**浸潤PGC1α oe Pmel-1 T細胞在**浸潤時線粒體ROS減少(圖5a)，表明PGC1α部分作用于**浸潤時ROS的減少。 內源性B16 TIL檢查顯示，**終耗盡的T細胞含有大量的mtROS(圖5b)。體外缺氧條件下的持續***也產生了高水平的mtROS(圖5c)，表明ROS可能是T細胞衰竭的驅動因素(圖5d,e)。低、無毒劑量的藥物用于培養T細胞數天，***T細胞(24小時)，然后在抗霉素A存在的情況下擴增，會導致衰竭樣功能障礙:共同抑制分子高表達，多功能性減少(干擾素-g (IFN-γ)和TNF的產生)(圖)。5 f, g)。添加魚藤酮，當添加到抗霉素A處理時，整個電子傳遞鏈崩潰，挽救了功能障礙，表明所觀察到的衰竭不是由于線粒體功能的喪失，而是由于線粒體應激和隨后的ROS(圖5d-g)。為了進一步解決ROS驅動功能障礙的作用，我們使用n -乙酰半胱氨酸(NAC)，一種中和ROS的細胞滲透性抗氧化劑(圖5h)。NAC能夠防止抗霉素A或缺氧下持續刺激引起的功能障礙(圖5i m)。 鑒定的前列腺瘤細胞內源性雄***受體網絡。成都心臟毒性科研
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接下來，通過體外復制、配對子細胞實驗和體內競爭移植研究了HoxBlinc過表達對造血干細胞自我更新和再生能力的影響。在HoxBlincTg LSK細胞中，連續4輪的復制電位均***高于WT細胞(圖3d)。使用WT和HoxBlincTg原始CD34?LSK細胞的配對子細胞檢測顯示，具有對稱自我更新能力的HoxBlincTg CD34?LSK細胞比例更高，而進行對稱分化或不對稱自我更新的細胞比WT減少（圖3e）。競爭移植實驗表明，HoxBlincTg BM細胞移植后，受體外周血中供體細胞(CD45.2+)嵌合率穩定上升，移植7個月后達到~80%，而WT BM細胞移植后小鼠外周血中CD45.2+細胞群保持在~50%（圖3f）。有趣的是，接受HoxBlincTg BM細胞的小鼠在移植后2.5-7個月死亡率更高(圖3g)。總體而言，HoxBlinc基因在小鼠中的表達增強了HSC的自我更新，并擴大了骨髓形成，導致AML樣疾病，與NPM1c/+小鼠中看到的表型相似。
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