隨后，通過進行spearman分析，研究了所有三組循環(huán)代謝產(chǎn)物豐度與腸道微生物群之間的聯(lián)系，以測試33個屬與52個代謝產(chǎn)物之間的關(guān)聯(lián)，其中有11個代謝物與各屬均無***相關(guān)(圖7A)。其余甘油磷脂類只與一兩種屬相關(guān)，而多不飽和脂肪酸(8-HETE, 8,9 - DiHETrE, 20-羥基二十甲酸)與至少7個屬***相關(guān)。此外，血清水蘇糖與瘤胃球菌1或2之間的相關(guān)性表明，PCOS大鼠血清水蘇糖水平降低與瘤胃球菌1豐度降低和瘤胃球菌2豐度增加有關(guān)(圖7B-C)。當tempol干預(yù)改變瘤胃球菌_1和_2的豐度時，PCOS大鼠血清水蘇糖水平升高。高通量測序后續(xù)的機制實驗。焦亡活化課題分子生物學
自噬“貨物”是有選擇性裝載的，其中主要依靠LIR基序與LC3互作，形成自噬體。隨后，自噬體進行運輸、溶解。研究表明，自噬異常會影響疾病進程。**中的自噬具有雙重作用：一方面自噬的發(fā)生會增強*細胞的生存能力；另一方面，抑制自噬會造成“廢物”的積累、基因突變等，誘發(fā)**。
1、Meta-GWAS分析
收集三組GWAS數(shù)據(jù)用于meta分析，確定了35個基因區(qū)域中36個**的基因突變（p<5×10?8）。接下來，分析SNP200kb內(nèi)與AD***相關(guān)(p<10-5)的突變，篩選獲得PRKD3/NDUFAF7,SHARPIN,CHRNE,PLCG2,APP6個基因，這6個基因都存在于AD發(fā)病***相關(guān)的突變。
2、多基因風險評分（PRS）
為了評估AD遺傳景觀的穩(wěn)健性和綜合效應(yīng)，基于39個遺傳變異（不包括APOE基因型）構(gòu)建了一個加權(quán)PRS。
接下來測試了RPS與臨床診斷的關(guān)聯(lián)。PRS與臨床診斷的AD病例的關(guān)聯(lián)與病理證實的AD的關(guān)聯(lián)相似；在伴隨的腦部病變（除AD之外）存在的情況下PRS與AD相關(guān)；在不同性別中，RPS與AD的相關(guān)性無差異，并且在早發(fā)型、晚發(fā)型中效果一致。
3、PRS有可能及早識別有風險的受試者
使用12,386例樣本分析RPS能否識別早發(fā)型AD（AAO），結(jié)果表明，PRS與APOE基因型相結(jié)合，可能對AAO進行有效的預(yù)測。 VEGF課題CROIGF-1信號在Pex誘導(dǎo)的肝纖維化中起重要作用。
JAK-Stat6信號通路在介導(dǎo)IL-4/IL-13誘導(dǎo)TME中TAMs免疫抑制極化過程中起關(guān)鍵作用。IL-4/IL-13刺激后，JAK磷酸化，隨后Stat6磷酸化，磷酸化后的Stat6二聚并遷移至細胞核，然后與IL-4/IL-13相應(yīng)基因，包括那些參與巨噬細胞免疫響應(yīng)功能的基因的啟動子結(jié)合。據(jù)報道ROS可以促進JAK和Stat6磷酸化。因此，推測MAO-A可能通過上調(diào)ROS水平影響巨噬細胞極化，從而使JAK-Stat6信號通路敏感。事實上，直接分析從B16-OVA荷瘤Maoa WT和Maoa KO小鼠中分離的TAMs證實，與野生型TAMs相比，MAO - A缺陷的TAMs顯示Stat6***降低（圖4k-l）。進一步分析IL-4/ IL-13誘導(dǎo)的JAK-Stat6信號通路，與在Maoa WT BMDMs中相比，在Maoa KO BMDMs中JAK-Stat6信號***下降，補充H2O2可使其JAK-Stat6信號達到與WT類似水平（圖4m）。這些數(shù)據(jù)表明MAO-A通過ROS致敏的JAK-Stat6通路***促進巨噬細胞免疫抑制極化。
總之，這些體內(nèi)外數(shù)據(jù)支持MAO-A促進TME中免疫抑制極化，通過上調(diào)TAM細胞內(nèi)ROS水平，從而提高IL-4/ IL -13誘導(dǎo)的JAK-Stat6信號通路。
7）在體外，上調(diào)UCP1減少AKI期間的脂質(zhì)積累可通過AMPK/ULK1途徑促進自噬
自噬已被證實在AKI中發(fā)揮重要作用。因此，自噬已經(jīng)成為我們關(guān)注的重要途徑之一。在通過慢病毒轉(zhuǎn)染過表達UCP1或UCP1激動劑CL316243的AKI細胞模型中，自噬相關(guān)指標顯示AMPK/ULK1/自噬通路******(圖7A-B)。電子顯微鏡圖像也顯示，上調(diào)UCP1消除AKI中的脂質(zhì)積累后，細胞自噬得到促進(圖7C)。基于這些發(fā)現(xiàn)，為了驗證自噬在UCP1功能中的重要性，我們進行了功能恢復(fù)實驗。如圖7D-F所示，氯喹抑制自噬***逆轉(zhuǎn)了順鉑組UCP1引起的炎癥指標下降。同樣，TUNEL染色顯示，使用氯喹抑制自噬，可以明顯逆轉(zhuǎn)UCP1促進的凋亡抑制作用(圖7G)。這些結(jié)果表明，脂質(zhì)積累通過作用于AKI細胞自噬，在調(diào)節(jié)細胞功能方面發(fā)揮著重要作用。 我們比較了Pex和Npex組間的HSC的RNA測序基因表達譜。
生成的軌跡顯示出兩個分支，每個分支的染色質(zhì)可及性和分化有明顯的趨勢(圖3D和3E)。我們觀察到簇1、簇2和簇4的可達性比較高，并逐漸向兩個分枝的頂端遞減。接下來，研究者使用chromVAR計算不同簇中可及性TF序列基序，沿著軌跡推斷確定的兩個分支，可觀察到譜系特異性造血TF基序的可及性的動態(tài)變化（如GATA1、TAL1、KLF1、HTF4、ID4、IRF8和TFE2），其中GATA1是紅系細胞、巨核細胞和肥大細胞分化的重要調(diào)節(jié)因子，且*在scRNA-seq數(shù)據(jù)集中的MEMP簇中表達；TAL1有兩種不同的結(jié)合基序，在胎兒造血過程中，這兩種基序在不同的造血祖細胞中均具有活性；CEBPD和IRF8的活性對髓系和樹突狀細胞的分化至關(guān)重要；ID4和HTF4參與淋巴系的建立；這與scRNA-seq數(shù)據(jù)中的觀察結(jié)果一致（圖3F3H）。Pex衍生的CD44v6/C1QBP復(fù)合物介導(dǎo)了Pex對肝纖維化和PDAC肝轉(zhuǎn)移的積極作用。凋亡課題第三方實驗室
英拜生物致力于分子生物行業(yè)十余年。焦亡活化課題分子生物學
此外，為進一步驗證ELNAT1與hnRNPA1相互作用區(qū)域，使用ELNAT1不同序列缺失進行RNA-pull down分析，以評估ELNAT1和hnRNPA1結(jié)合所需的區(qū)域。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ELNAT1序列中600-750 nt位置是其與hnRNPA1交互作用區(qū)域（Figure 4 G, H）。并通過POSTAR2預(yù)測ELNAT1在610-680 nt區(qū)域的莖環(huán)結(jié)構(gòu)可能被hnRNPA1識別（Figure 4 I），而當這一區(qū)域缺失時，hnRNPA1減弱對ELNAT1的富集（Figure 4 J）。因此，這表明這些特定的序列（610-680 nt）對ELNAT1 hnRNPA1的相互作用至關(guān)重要。
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