鐵死亡對(duì)調(diào)節(jié)**生長(zhǎng)至關(guān)重要，是一種很有前途的肺****靶點(diǎn)。泛素特異性蛋白酶35 (USP35)屬于deubiquitinases家族，與細(xì)胞增殖和有絲分裂有關(guān)。于2021年4月發(fā)表于“Clin. Transl. Med”（IF=11.492）的文章“Deubiquitinase USP35 modulates ferroptosis in lung cancer via targeting ferroportin”對(duì)此展開(kāi)了研究。本研究旨在闡明USP35在肺*中的潛在作用和分子基礎(chǔ)。研究表明USP35在人肺*組織和細(xì)胞系中大量存在。USP35敲除促進(jìn)鐵死亡，抑制肺*細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)、集落形成和**進(jìn)展。USP35過(guò)表達(dá)在基礎(chǔ)條件下不影響**發(fā)生和鐵死亡，但減少erastin/RSL3觸發(fā)的鐵紊亂和鐵死亡，從而促進(jìn)肺*細(xì)胞生長(zhǎng)和**進(jìn)展。進(jìn)一步的研究確定USP35直接與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)相互作用，并作為一種雙激酶來(lái)維持其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。更重要的是，我們觀察到USP35敲除使肺*細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇化療敏感。總而言之，USP35通過(guò)靶向FPN調(diào)節(jié)肺*鐵死亡，是一個(gè)很有前途的肺****靶點(diǎn)。我們?cè)谌祟?lèi)胰腺*細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)或敲除METTL14。西藏科研分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)
TCGA泛*中的m6A概況
為了表征m6A模式和篩選潛在靶點(diǎn)，在TCGA中的9804個(gè)泛*樣本中開(kāi)發(fā)了一個(gè)四步計(jì)算框架。經(jīng)過(guò)質(zhì)量控制后，共有23個(gè)m6A調(diào)節(jié)因子、56個(gè)m6A交互蛋白編碼基因、10個(gè)lncRNAs和17個(gè)miRNAs被納入本研究。106個(gè)基因有密切的共表達(dá)關(guān)系（Pearsonr>0.3）。在共表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，大多數(shù)m6A調(diào)節(jié)因子和一些蛋白質(zhì)編碼基因是與其他基因相互作用的樞紐基因。在不同**類(lèi)型*旁組織的差異表達(dá)比較中，許多基因在**組織中的表達(dá)水平較高，而一些蛋白質(zhì)編碼基因則表現(xiàn)出相反的關(guān)系。這些基因包括ASB2、P2RX6、AXL、ID2和SOCS2；miR-143、miR-29a、miR-125b-1和miR-145等4種miRNA在**組織中表達(dá)較低。所有l(wèi)ncRNAs在**組織中均有較高的表達(dá)。利用**和正常組織的前兩個(gè)主成分（PC），我們發(fā)現(xiàn)m6A模式具有良好的鑒別診斷價(jià)值。曲線(xiàn)下面積（AUC）在大多數(shù)**中超過(guò)90%。 云南科研分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)嘌呤在細(xì)胞中執(zhí)行許多重要的功能。
核型生物標(biāo)志物
MarkerDB共有154個(gè)核型標(biāo)記或核型圖，與47種不同的疾病/狀況相關(guān)。MarkerDB中的所有核型生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)都是從原始文獻(xiàn)中提取的，包括**學(xué)和血液學(xué)中的遺傳學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)圖譜，以及人類(lèi)不平衡染色體畸變目錄。目前，MarkerDB中的所有核型標(biāo)記都有一個(gè)或多個(gè)疾病xiang關(guān)聯(lián)，以及MarkerDB ID、標(biāo)記的獨(dú)特圖譜或核型圖（顯示與疾病核型相鄰的正常核型）、核型的簡(jiǎn)短描述、疾病關(guān)聯(lián)、一個(gè)或多個(gè)相關(guān)基因的文獻(xiàn)參考和超鏈接。
miR-144通過(guò)FBXW7/HIF-1α/VEGF-A通路發(fā)揮促血管生成功能
我們確定NPC-EV來(lái)源的miR-144是否通過(guò)介導(dǎo)FBXW7/HIF-1α/VEGF-A通路促進(jìn)HUVECs的血管樣管形成。免疫印跡分析結(jié)果表明，在miR-144抑制劑處理的鼻咽*細(xì)胞來(lái)源的EVs中，si-FBXW7處理導(dǎo)致FBXW7表達(dá)下調(diào)，HIF-1α和VEGF-A表達(dá)升高。這表明miR-144對(duì)HIF-1α/VEGF-A通路的影響是以FBXW7依賴(lài)的方式發(fā)生的(圖6A)。同樣地，我們還發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)抑制miR-144相比，聯(lián)合抑制miR-144和FBXW7后，HUVEC的遷移(圖6B)和侵襲(圖6C)增強(qiáng)，以及血管樣管形成(圖6D)增加，這表明miR-144在體外依賴(lài)于FBXW7的促血管生成功能。體內(nèi)Matrigel栓試驗(yàn)(圖6E和6F)顯示，與單獨(dú)抑制miR-144相比，包含miR144模擬物處理過(guò)的鼻咽*細(xì)胞EVs的凝膠栓在miR-144和FBXW7抑制聯(lián)合作用下，新形成的血管增強(qiáng)了，說(shuō)明NPC-EVmiR-144在體內(nèi)依賴(lài)于FBXW7的促血管生成功能。
結(jié)論：總之，本研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)為EV來(lái)源的miR-144在體外鼻咽*的進(jìn)展中發(fā)揮促進(jìn)作用提供了證據(jù)。具體來(lái)說(shuō)，miR-144可以通過(guò)鼻咽*細(xì)胞來(lái)源的EVs轉(zhuǎn)運(yùn)到HUVECs，**終強(qiáng)化其惡性表型，為鼻咽*基于EVs的生物標(biāo)志物和***方式的發(fā)展提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。 這些數(shù)據(jù)表明大黃酸***可以改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。
然后使用單細(xì)胞RNA-seq來(lái)描述移植后30天脾臟中存留的T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜（Fig. 4G）。使用pseudobulk RNA-seq分析和預(yù)轉(zhuǎn)移體外培養(yǎng)的基因比較，生成了持續(xù)細(xì)胞的基因標(biāo)記，其標(biāo)志是記憶相關(guān)基因(Sell，F(xiàn)oxp1，Tcf7，Cd7，Il7r，Klf2，Ccl5)的高表達(dá)和效應(yīng)相關(guān)基因(Gzmd，Ifng，Prf1，Gzma，Gzmb)的低表達(dá)(Fig. 4H-I)。對(duì)先前的體外單細(xì)胞數(shù)據(jù)（Fig. 2H-J）的進(jìn)一步分析顯示，CDK4/6i處理后，具有這種持續(xù)性特征的細(xì)胞頻率從7.5%增加至26.8%（Fig. 4J-K）。這些數(shù)據(jù)表明，抑制CDK4/6促進(jìn)T細(xì)胞向真實(shí)的記憶表型分化，其特征是功能的長(zhǎng)期持久性。發(fā)現(xiàn)乳酸菌上清液降低了尿酸濃度。常規(guī)科研實(shí)驗(yàn)外包
大黃酸處理對(duì)正常組沒(méi)有任何明顯的副作用或促炎反應(yīng)。西藏科研分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)
背景：超過(guò)100個(gè)不同的RNA修改特征已經(jīng)在過(guò)去的幾十年里,其中,該N6-methyladenosine(m6A)修改是**豐富的形式在真核mRNA。不同的m6A讀者蛋白優(yōu)先區(qū)分轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的RNAm6A景觀。在細(xì)胞質(zhì)中，大多數(shù)YTH(YTHDF1-3和YTHDC2)和IGF2BP(IGF2BP1-3)家族蛋白與m6a修飾的mrna結(jié)合并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性和翻譯。此外，其他蛋白質(zhì)可以結(jié)合m6a修飾的前體rna在細(xì)胞核內(nèi)，并影響其加工。
m6a相關(guān)基因缺陷影響多種生物過(guò)程。例如，metttl3的缺失導(dǎo)致受損的胚胎干細(xì)胞退出自我更新走向分化;抑制METTL14導(dǎo)致明顯的胚胎生長(zhǎng)遲緩;斑馬魚(yú)胚胎中YTHDF2的消融延遲了早期胚胎發(fā)育中的母-合子過(guò)渡。特別是，RNAm6a相關(guān)基因正在成為在各種**中促進(jìn)**啟動(dòng)和進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控因子，包括肺*中的metttl3、肝*中的metttl14、白血病中的FTO和乳腺*中的ALKBH5。然而，m6A如何調(diào)節(jié)*變以及下游通路和機(jī)制如何傳遞這些信號(hào)尚不完全清楚。 西藏科研分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)
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