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Nup62、Nup214、Nup43在運動神經(jīng)元中過表達***降低了運動功能和攀爬速度(圖5A和B)。與各自的Nup對照或?qū)φ战M動物相比，過表達Nup62和Nup214或Nup62和Nup43的動物的壽命明顯縮短——Nup62/ Nup214 OE和Nup62/Nup43 OE的中位存活時間分別為23天和21天(圖5C)。用RNAi成蟲(Nup62或Nup214)多次暴露于創(chuàng)傷后，檢測其運動功能和壽命。Nup62 mRNA (p <0.01)和Nup214 mRNA (p <0.001)與對照組相比，Nup62和Nup214 RNAi處理組的攀爬水平***降低(圖5D和E)。有趣的是，Nup62 RNAi和Nup214 RNAi處理組創(chuàng)傷后攀爬水平***提高(圖5E, )和速度(圖5F）。

六、核孔病理存在于重復性TBI患者腦組織中，并與TDP-43病理共同聚集

輕度和重度CTE的組織，但年齡不匹配的對照組顯示***和強烈的NUP62免疫反應性(圖6A,B,C）。21例嚴重CTE患者腦組織的NUP62水平明顯高于對照組(圖6D)。輕度CTE病例中NUP62與pTDP-43的共聚集程度有限，而重度CTE病例中NUP62和pTDP-43陽性包體在額葉皮質(zhì)的共聚集(箭頭)更為明顯(圖6E)。 上海英拜生物的動物建模實驗。深圳芯片定制服務科研

細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)的藥理學抑制劑是***受體陽性乳腺*的獲批***藥物，目前正在其他**類型的數(shù)百項臨床試驗中進行評價。這些抑制劑的臨床成功在很大程度上歸因于定義明確的**內(nèi)在細胞抑制機制，而其作為免疫調(diào)節(jié)劑的新作用知之甚少。本研究利用整合的表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學分析，證明了CDK4/6抑制劑在促進免疫T細胞記憶的表型和功能獲得中的新作用。本文的機制見解拓寬了CDK4/6抑制劑作為增強抗**T細胞免疫的臨床工具的前瞻性效用。本研究于2021年5月14日發(fā)表在《Cancer Discovery》IF:29.497期刊上。北京血清富集蛋白科研英拜跟客戶形成產(chǎn)學研合作模式。

6.ELNAT1通過UBC9誘導的hnRNPA1的SUMOylation被封裝到EVs中

UBC9可以催化靶蛋白的SUMOylation來調(diào)節(jié)它們與生物分子的相互作用和細胞運輸。Figure6A顯示，通過co-IP分析，觀察到一個明顯的15~25kDa條帶被hnRNPA1特異性富集。此外，IP分析顯示UBC9過表達增強了hnRNPA1的SUMO2連接，表明UBC9誘導hnRNPA1的SUMOylation（Figure6B）。將hnRNPA1中SUMOylation修飾的位點賴氨酸3（K3）和賴氨酸113（K113）用精氨酸替代（Figure6C），并通過co-IP分析表明，證明了hnRNPA1中SUMOylation修飾的位點是K113（Figure6D）。ELNAT1過表達上調(diào)了hnRNPA1K113的SUMO化，而敲除UBC9則消除了這個影響（Figure6E）。

作者構建了 (WT) SLC7A113’-UTR和突變型(Mut) 3’-UTR兩種質(zhì)粒(圖6H)。結果表明，只有過表達YTHDC2WT降低SLC7A11 mRNA在H1299細胞中的穩(wěn)定性，敲除YTHDC2可以提高SLC7A11 mRNA在H1975細胞中的穩(wěn)定性。然而，與WT 3’-UTR相比，Mut報告基因的這些作用減弱(圖6I和J)。在檢測外源性F-Luc-SLC7A11融合mRNA的RNA穩(wěn)定性后，得到了類似的結果(圖6K-M)?？偟膩碚f，3’-UTR上的m6A位點對于YTHDC2使SLC7A11 mRNA不穩(wěn)定至關重要。

7.抑制YTHDC2對XC-系統(tǒng)靶向***敏感，并與LUAD進展相關

為了評估YTHDC2抑制在LUAD中的重要性，從cohort#1隨機抽取20例YTHDC2lowLUAD，其中50%屬于腺泡型(圖7A)。在cohort#2中，與相鄰組織相比，**中YTHDC2表達下調(diào)，62%(62/100)的腺泡組織被歸類為YTHDC2low(圖7B、C)。與無這種表達模式的腺泡性LUAD患者相比，YTHDC2low的患者總生存期要短得多(圖7D)，進一步表明YTHDC2抑制可能對腺泡性LUAD的**進展尤為重要。另外，相對于*旁組織，**中腺泡LUAD組織中SLC7A11mRNA和蛋白水平表達量都比較高(圖7E、F)。 降低腸上皮細胞尿酸的產(chǎn)生。

PGE2增強IL4Rα信號以增強巨噬細胞的M2***

巨噬細胞能夠響應可變的局部微環(huán)境信號從一種功能表型切換到另一種功能表型。除了經(jīng)典的信號級聯(lián)（例如，IL4/IL4Rα），巨噬細胞還可以整合由細胞外刺激觸發(fā)的代謝線索，以***它們的M2表型。在這里，我們想知道PGE2是否也參與了AP損傷后胰腺巨噬細胞的M2極化。為此，我們首先檢查了AP損傷后PGE2的動態(tài)表達。COX1和COX2是產(chǎn)生前列腺素的兩種關鍵酶。在這里我們發(fā)現(xiàn)Ptgs2(COX2)的表達在第3天達到峰值，而Ptgs1(COX1)的表達在第1天下降并在第3天回到基礎水平。一致地，免疫熒光分析顯示PGE2在第3天升高，并在第5天迅速恢復到基礎水平。值得注意的是，PGE2在第3天主要與導管樣細胞（CK19+細胞）共表達，以及部分與巨噬細胞（F4/80+細胞）共表達。此外，根據(jù)我們的RNA-seq數(shù)據(jù)和流式細胞術分析，我們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中COX2的表達也在第3天達到峰值。更有趣的是，與IL4Rα-巨噬細胞和單核細胞相比，IL4Rα+巨噬細胞表達了更高水平的COX2。 英拜提供可靠的技術咨詢。北京16s測序科研

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接著，我們利用NMR進一步研究了FTO和SsD之間的相互作用，在滴定過程中觀察到信號的劑量依賴性衰減(圖3E)。這些結果表明，F(xiàn)TO干擾了SsD的狀態(tài)。接下來，我們使用LC-MS/MS定量分析了細胞對SsD的攝取(圖3F)。在NB4和Kas-1細胞中，SsD在0.05-0.14 nmol/百萬細胞中檢測到。HPLC顯示SsD對體外FTO去甲基化的抑制活性(圖3G)。此外，在無細胞系統(tǒng)中，斑點印跡試驗證實了SsD介導的FTO活性競爭性抑制(圖3H)。綜上所述， FTO是SsD的直接靶點，可能是SsD誘導的白血病細胞生長抑制作用的主要介質(zhì)。深圳芯片定制服務科研

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