MLL1的募集對于HoxBlinc過表達介導的靶基因表達和HSPC功能異常至關重要
由于HoxBlinc招募SETD1A和MLL1復合物在小鼠ECS衍生的原始紅細胞祖細胞的HoxB位點組織活性染色質域。所以作者先證實了人類HOXBLINC與MLL1和SETD1A的相互作用。然后體內外研究SETD1A和MLL1在HoxBlinc過表達介導的HSPC功能異常和白血病發生中是否重要。然而，在HoxBlincTgLSK細胞中，敲除Mll1而非Setd1a能夠緩解HoxBlinc過表達介導的異常復制潛能（圖6a）。當使用表達慢病毒對照或shMll1的HoxBlincTgLinc-Kit+細胞進行移植時，與表達HoxBlincTgLinc-Kit+細胞的shScramble相比，mll1KD***延長了接受shMll1表達HoxBlincTgLinc-Kit+細胞的受體的存活時間(圖6b)。而mll1KD也能很大程度上恢復HoxBlincTg小鼠中CD117+/CD11b+未成熟髓系細胞和GMPs的異常擴增以及貧血(圖6c,d)。這些數據表明Mll1KD能夠緩解HoxBlinc過表達誘導的AML發展。 神經絲(NF-200)是神經元軸突中富含的細胞特異性蛋白。成都纖維化標書
METTL3降低APC表達，促進β-catenin介導的下游基因表達、有氧糖酵解、ESCC細胞增殖和**發展
APC功能的喪失使β-連環蛋白穩定，從而誘導下游基因（CCND1和MYC）的表達。CCND1促進細胞周期，c-Myc增強有氧糖酵解。正如預期的那樣，METTL3缺失增強了KYSE180細胞中APC的表達，降低了β-連環蛋白、細胞CCND1、c-Myc和PKM2的表達。此外，METTL3缺失降低了葡萄糖攝取、乳酸產生、細胞增殖和細胞集落數。值得注意的是，這種METTL3缺失引起基因表達（圖6a）、糖酵解（圖6b，c）、細胞增殖（補充圖6f）和集落形成的抑制在很大程度上被這些細胞中的APC缺失所消除。相反，METTL3過度表達引起葡萄糖消耗和乳酸產生的增加，這被YTHDF2消耗所消除。這些結果表明METTL3降低APC表達，促進β-catenin介導的下游基因表達、有氧糖酵解和ESCC細胞增殖。
為了確定METTL3誘導的APC表達下調在小鼠**生長中的作用，將KYSE180細胞皮下注射到裸鼠體內。發現通過APC去除，METTL3去除使**大小、體積和重量減小，并且**組織中的乳酸量恢復。IHC染色顯示，METTL3缺失增加AP的表達，相應地減少了**組織中β-連環蛋白、cyclind1、c-Myc和PKM2的表達。這些結果表明METTL3抑制APC的表達可以促進**的發展。 NF-kB標書浙江NSCLC中circNDUFB2下調.
3）IGF-1信號在Pex誘導的HSC活化和肝纖維化中至關重要
為了進一步探索Pex調控HSC行為的機制，我們比較了Pex和Npex組間的HSC的RNA測序基因表達譜(圖3A)。在差異表達基因中，我們觀察到41個重疊的上調基因在Pan02exo組與Npex組和KPCexo組與Npex組之間存在部分交集(圖3B)。主要涉及的基因參與細胞外空間、細胞外區域和ECM(圖3C)，表明Pex調節HSC的ECM分泌。此外，GO和KEGG通路分析顯示，IGF-1及其下游PI3K/AKT是受Pex影響的排名比較高的信號通路(圖3D，E)。westernblot分析支持了Pex***增加HSC中IGF-1R、IRS-1和AKT磷酸化的發現(圖3F)。當使用IGF-1R抑制劑時，Pex誘導的p-IGF-1R、p-IRS-1和p-AKT的上調被阻斷(圖3G)。基于這些結果，我們推測IGF-1信號可能是介導Pex依賴的HSC活化的關鍵因素。與預期的一樣，IGF-1R抑制劑抑制了Pex誘導的HSC的活化、增殖和遷移(圖4A-D)。此外，IGF-1R抑制劑逆轉了Pex誘導的HSC中ECM的產生(圖4E)。我們的體內實驗表明，IGF-1R抑制劑可以阻斷Pex誘導的肝纖維化(圖4F-I)。這些數據表明IGF-1信號在Pex誘導的肝纖維化中起重要作用。
為了確定METTL3促進**細胞增殖的機制，檢測了METTL3在ESCC細胞上轉錄調節中的作用。METTL3缺失降低了KYSE180細胞中m6A的總豐度。甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）和m6A特異性抗體，然后進行RNA測序（MeRIP-seq），發現KYSE180的mRNA中鑒定的m6A位點與RRACH序列一致。m6A信號在mRNAs的終止密碼子和3′-非翻譯區富集。在MeRIP-seq中METTL3缺失減少了1101個基因的mRNAs中1199個m6A峰。轉錄組測序發現METTL3缺失調節2973個基因的表達。二者取交集發現共有93個基因重疊。MeRIP-seq中細胞成分（CC）項的基因本體（GO）富集分析表明，在METTL3缺失的KYSE180細胞中，β-連環蛋白降解復合物（的基因組（包括APC）中m6A水平***降低。WB結果顯示結腸中炎癥分子的相對表達似乎低于脊髓中的。
6、白樺素降低***的發展
用LDLR敲除小鼠探索了白樺素對***病變形成的作用。LDLR缺陷小鼠用WD飲食并分別添加了成分，對照（鹽），洛伐他汀（30mg/kg/day）或白樺素（30mg/kg/day）處理14周。不同組的小鼠顯示出相似的食物攝入量和體重（圖7A-7B）。在經白樺素處理的小鼠肝臟中，SREBP-1c和SREBP-2降低，脂質合成基因（包括HMGCS，HMGCR和FAS）下調（圖7C）。但是，洛伐他汀可上調HMGCR和FAS基因的表達（圖7C）。白樺素極顯著降低了血液中的TC，TG和LDL-c的含量，并增加了HDL-c。洛伐他汀具有類似的作用，只是它不降低TG（圖7D–7G）。與對照處理的小鼠相比，洛伐他汀或白樺素處理的小鼠的主動脈斑塊的數量和大小顯著降低（圖7H和7I）。特別是，主動脈弓（圖7J）和胸主動脈（圖7K）的病變區域明顯較小。以上數據表明，白樺素降低了WD喂養的LDLR敲除小鼠***病變的形成，并穩定了主動脈根部粥樣硬化斑塊。
總之，本文確定了SREBP的一種特定的小分子抑制劑，即betulin白樺素，可以降低脂質水平，增強胰島素敏感性并減少***斑塊的形成。 這些數據支持以下觀點：抑制SREBP途徑可能是***II型糖尿病和***的有用策略。 Betulin可以作為藥物控制代謝性疾病的主要化合物。 RCC細胞中CDKN3基因敲除導致細胞增殖率降低.深圳凋亡標書
肺*是**常診斷的**之一也是大多數國家**死亡的主要原因。成都纖維化標書
接著，我們利用NMR進一步研究了FTO和SsD之間的相互作用，在滴定過程中觀察到信號的劑量依賴性衰減(圖3E)。這些結果表明，FTO干擾了SsD的狀態。接下來，我們使用LC-MS/MS定量分析了細胞對SsD的攝取(圖3F)。在NB4和Kas-1細胞中，SsD在0.05-0.14 nmol/百萬細胞中檢測到。HPLC顯示SsD對體外FTO去甲基化的抑制活性(圖3G)。此外，在無細胞系統中，斑點印跡試驗證實了SsD介導的FTO活性競爭性抑制(圖3H)。綜上所述， FTO是SsD的直接靶點，可能是SsD誘導的白血病細胞生長抑制作用的主要介質。成都纖維化標書
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7.實時定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗證實驗(靶基因驗證，過表達，干擾),基因突變及SNP檢測，FISH，RNA-PULLdown，rip，chip實驗以及細胞增殖，凋亡，流式等細胞功能學實驗