**調(diào)節(jié)因子通常作為蛋白質(zhì)復合物中的亞基存在，并以多種方式參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，例如通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。哺乳動物BRG1-或brm相關的染色質(zhì)重塑復合物(BAF, SWI/SNF)改變了*細胞染色質(zhì)可及性景觀。該復合物是細胞周期和增殖的關鍵調(diào)控因子，也是前列腺*的驅(qū)動因子，具有多種**特異性作用。此外，頻繁發(fā)生的TMPRSS2-ERG融合基因易位可使BAF復合物重新靶向于染色質(zhì)，促進前列腺*的發(fā)生。互斥的ATPase亞基BRG1 (SMARCA4)和BRM (SMARCA2)是復雜功能的關鍵組件。此外，AR與DNA序列特異性轉(zhuǎn)錄因子(如FOXA1、GATA2、ERG和HOXB13)之間的合作已經(jīng)建立。TF FOXA1可以結(jié)合到封閉的染色質(zhì)區(qū)域，調(diào)節(jié)其染色質(zhì)可及性，從而促進AR結(jié)合染色質(zhì)引發(fā)PCa。IGF-1信號在Pex誘導的肝纖維化中起重要作用。TRF課題基礎實驗外包
了解流量調(diào)節(jié)內(nèi)皮基因的表達在轉(zhuǎn)錄和體內(nèi)外遺傳性染色質(zhì)易訪問性水平,我們和其他人使用批量rna或dna從池獲得ECs暴露s-flow或維使用鼠標部分頸動脈結(jié)扎(PCL)模型或豬動脈。我們建立了PCL模型，并顯示在2周內(nèi)，d-flow快速誘導，而s-flow阻止，高膽固醇小鼠***的發(fā)展。PCL模型包括結(jié)扎左側(cè)頸總動脈(LCA)的4個遠端分支中的3個以誘導d-血流，同時使用繼續(xù)暴露于s-血流的對側(cè)右側(cè)頸總動脈(RCA)作為內(nèi)部控制。我們進一步開發(fā)了一種管腔沖洗方法，使我們能夠從PCL后的lca和rca中獲得內(nèi)皮富集的rna和dna。然后用mRNA微陣列、microRNA微陣列和RNA測序(RNA-seq)分析這些聚合的整體RNA，以識別mRNA轉(zhuǎn)錄組和受ECs流量調(diào)節(jié)的microRNAs。這些研究導致了大量的流動敏感基因和microrna的發(fā)現(xiàn)，這些基因和microrna在內(nèi)皮生物學和***中的作用已經(jīng)被詳細描述和研究。我們還能夠從lca和rca中獲得大量DNA樣本，并通過減少代表性亞硫酸氫鹽測序(RRBS)方法進行分析。本研究表明，d-flow和s-flow差異調(diào)控ECs的表觀基因組DNA甲基化譜，鑒定了許多受流量調(diào)控的基因位點。常規(guī)課題地區(qū)科學基金產(chǎn)生關于環(huán)境影響疾病的病因和分子機制的可測試的假設。
揭示轉(zhuǎn)錄因子如何隨著時間的推移在DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)其靶標，對于定義基因調(diào)控網(wǎng)絡(GRN)和分配正常和疾病狀態(tài)的機制至關重要。RNA-seq是一種使用已建立的分析階段測量基因調(diào)控的標準方法。然而，目前可用的用于解釋有序基因組數(shù)據(jù)（在時間或空間上）的管道方法都沒有使用時間序列模型來分配GRN內(nèi)的因果關系。此外，也需要將有序的RNA-seq數(shù)據(jù)與蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合數(shù)據(jù)相結(jié)合以區(qū)分直接與間接相互作用的方法。TIMEOR是***個基于Web的自適應時間序列多組學管道方法，它可以推斷基因調(diào)控事件之間的關系。TIMEOR通過利用時間序列RNA-seq、基序分析、蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡，解決了對確定因果調(diào)節(jié)機制網(wǎng)絡的方法的關鍵需求。一、上傳數(shù)據(jù)可以上傳原始的fast文件，也可以上傳時序count表達文件。按照數(shù)據(jù)情況填寫以下6個問題，然后點擊“Run”開始進行質(zhì)控二、初級分析數(shù)據(jù)質(zhì)控合格后，進行初級分析，包括：差異表達量計算、基因簇分析。差異計算方法包括ImpulseDE2、NextmaSigPro、DESeq2，可以根據(jù)實際情況自由選擇。三、次級分析次級分析用于評估豐富度、因子結(jié)合和時間關系。我們可以選擇不同類型的分析來分析初級分析中獲得的基因簇。
點擊該結(jié)構(gòu)的圖像可以獲得放大的圖像。為了幫助用戶精細化搜索，PROTAC-DB還包含基于物理化學的過濾工具屬性(例如分子量、log P、log S、拓撲極性表面積)，包含了搜索結(jié)果中每個屬性的最小值和最大值。對于PROTAC，除了二維結(jié)構(gòu)、化合物ID和靶蛋白外，數(shù)據(jù)表中還顯示了生物活性，包括降解能力、結(jié)合親和力和細胞活性。該數(shù)據(jù)表可以根據(jù)生物活動的值進行排序。對于彈頭和E3配體，搜索結(jié)果中只顯示了初始結(jié)構(gòu)。修改后PROTAC中的結(jié)構(gòu)匯總在其相應的詳細信息頁面中。此外，數(shù)據(jù)表中還顯示了初始結(jié)構(gòu)的生物活性。同樣，也可以根據(jù)這些標準對數(shù)據(jù)表進行排序。對于Linker，數(shù)據(jù)表中只顯示了2D結(jié)構(gòu)、化合物ID和目標蛋白。結(jié)構(gòu)中的‘R1’和‘R2’分別**彈頭和E3配體的結(jié)合位點。表達PTEN- 398A的細胞中上調(diào)的基因與G1/S檢查點的***有關。
在Fth- KO小鼠中， TBI后褪黑素對神經(jīng)的保護作用被**取消
為了進一步探索神經(jīng)元Fth的喪失是否影響褪黑素對TBI誘導的鐵死亡的影響，測量了鐵死亡的幾種假定的生物標志物。發(fā)現(xiàn)***KO小鼠上皮層非血紅素鐵的水平?jīng)]有影響。令人驚訝的是，盡管褪黑素***的和未***的Fth -KO小鼠的Tfr1 mRNA和蛋白表達水平?jīng)]有顯著差異，但是在褪黑素***的小鼠中，觀察到Fpn mRNA和蛋白表達水平顯著增加Fth- KO小鼠。值得注意的是，與未***的Fth- KO小鼠相比，用褪黑素***Fth- KO小鼠未能顯著改變mRNA（Slc7a11，Ptgs2）和蛋白質(zhì)（xCT，Cox2、4HNE）的表達。另外，用褪黑素***Fth- KO小鼠并沒有統(tǒng)計學上降低GSH和MDA以及4HNE的水平，和FJB陽性細胞的數(shù)目。這些結(jié)果表明褪黑素沒有統(tǒng)計學上減少TBI引起的鐵死亡和神經(jīng)元變性。 高通量分子實驗的后續(xù)標書申請指導服務。課題國家自然科學基金
提供生物醫(yī)學領域內(nèi)的課題思路設計。TRF課題基礎實驗外包
二、TBI破壞了NPC和Ran***1的分布，導致TBPH/NPC共聚集
使用鼻咽*標記Mab414，它可以識別包括Nup62在內(nèi)的幾個Nups的FG結(jié)構(gòu)域，我們發(fā)現(xiàn)在非tbi控制的果蠅大腦中，核膜上有一個主要的同質(zhì)的環(huán)狀標記。非腦外傷對照組的腹神經(jīng)索(VNC)鼻咽*染色呈均勻分布。相比之下，暴露于TBI的vnc核膜NPC染色不規(guī)則，顯示核形態(tài)紊亂。我們在腦外傷后觀察到核膜間隙和聚集(Mab414團塊)的出現(xiàn)(圖2A)。TBI腦中Mab414染色異常的細胞百分比明顯高于非TBI對照(圖2B）。tbi暴露的vnc中Tbph和Mab414的核周和細胞質(zhì)共聚集，而對照大腦顯示很少或沒有共聚集(圖2C)。定量結(jié)果顯示，與對照組相比，tbi暴露的vnc中具有共聚集的Mab414 tbph陽性細胞百分比***升高(圖2D)。 TRF課題基礎實驗外包
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4.二代測序：轉(zhuǎn)錄組測序、smallRNA測序、snoRNA測序、TRF測序
5.芯片：信號通路pcr芯片蛋白芯片
6.表觀遺傳實驗：DNA甲基化實驗（BSP,MSP，焦磷酸測序），RNA甲基化實驗
7.實時定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗證實驗(靶基因驗證，過表達，干擾),基因突變及SNP檢測，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實驗以及細胞增殖，凋亡，流式等細胞功能學實驗