三、染色質可及性與細胞類型特異性轉錄因子活性和染色質相互作用網絡有關
HNF4A編碼驅動近端小管分化的關鍵轉錄因子。chromVAR檢測到近端小管DAR中HNF4A結合基序的富集(圖3b，基序活性)，這是HNF4A中染色質可及性增強(圖3b，基因活性)和snRNA-seq數據集中HNF4A轉錄增強(圖3b，基因表達)所支持的。我們通過染色質免疫沉淀，然后定量PCR (ChIP-qPCR)驗證了HNF4A與腎近端小管上皮細胞(RPTEC，補充圖8a)中選定的靶基因位點(SLC34A1, SLC5A2, HNF4A) DAR中預測的HNF4A結合位點的結合。 然而，在RPTEC中可檢測到HNF4A的表達水平低于腎皮質，這表明HNF4A與該細胞類型中的這些位點具有強大的相互作用(補充圖8b)。 大黃酸處理改變腸道菌群組成。動物學科研整體服務
6）NOX4誘導的線粒體代謝損傷通過抑制人類星形膠質細胞的細胞抗氧化過程而誘導氧化應激
我們研究了NOX4誘導的線粒體代謝損傷是否可以通過抑制人體星形膠質細胞的細胞抗氧化過程來誘導氧化應激。與對照組相比，NOX4的升高***降低了谷胱甘肽(GSH)水平和谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽(GSSG)的比值(圖6A和B)。NOX4的升高也增加了GSSG的水平(圖6C)。由于NOX4導致GSH減少以及GSH/GSSG比值降低，我們接下來研究NOX4是否可以影響人類星形膠質細胞中NRF2信號通路，這是細胞抗氧化反應的關鍵調控因子。與對照組相比，NOX4的升高抑制了NRF2在細胞質中的核易位(圖6D)。此外，NRF2靶基因HO-1和GCL的水平和活性在人星形膠質細胞中被NOX4過表達***抑制(圖6E和F)。這些結果表明，NOX4誘導的線粒體代謝損傷通過抑制人星形膠質細胞的細胞抗氧化過程而誘導氧化應激。 廣州細胞因子芯片科研結腸炎也會導致促炎細胞因子或趨化因子的增加。
我們已經進行了snATAC-seq和snRNA-seq來研究染色質可及性如何改善我們對成熟人類腎臟中細胞狀態和功能的理解。我們生成了一個包含轉錄組和表觀基因組數據的交互式多模態圖譜(/SingleCell/)。結合snRNA-seq和snATAC-seq分析提高了檢測近端小管和厚升肢內獨特細胞狀態的能力，并重新定義了可能有助于腎臟再生和細胞特異性離子通透性的細胞異質性。一、人類成年腎臟的單細胞轉錄和染色質可及性分析1）成人腎臟中的單細胞轉錄和染色質可及性分析snRNA-seq基于譜系特異性標記的表達(圖1c，補充圖1b)，鑒定了腎皮質內所有主要細胞類型(圖1b，補充圖1a)。檢測了近端小管(PT)、壁上皮細胞(PEC)、粗升肢(TAL)、遠端小管(DCT1、DCT2)、連接小管(CNT)、**管(PC、ICA、ICB)、內皮細胞(ENDO)、腎小球細胞類型(MES、PODO)、成纖維細胞(FIB)和少量白細胞(LEUK)(補充表2、補充數據1)。值得注意的是，近端小管亞群中VCAM1表達增加(PT_VCAM1)。該亞群還表達了HAVCR1，這是一種急性損傷后近端小管上調的基因，是長期腎臟預后的預測因子。
二、INPP4B增強pik3a突變ER+乳腺*和乳腺上皮細胞增殖
GFP-INPP4B在MCF-7和T47D ER+乳腺*細胞中表達，這兩種細胞分別有PIK3CAE545K和PIK3CAH1047R高活化突變.*細胞進行非錨定細胞生長的能力是細胞轉化的一個標志。GFP-INPP4B***增加了軟瓊脂中MCF-7細胞集落大小(2.1倍)和T47D細胞集落大小(1.8倍)，但對集落數量沒有影響(圖2a-c)。與細胞增殖增加相一致。與載體對照相比，GFP-INPP4B在血清剝奪后增強了MCF-7細胞的增殖(1.7倍)(圖2d, e)，但不影響在含血清培養基中生長的MCF-7細胞的增殖。過表達GFPINPP4B的MCF-7細胞中，egf刺激的AKTS473和AKTT308磷酸化水平略有降低(圖2f-h)。 增加乳酸桿菌水平導致尿酸水平下降。
三、INPP4B促進晚期核內體上PI(3,4)P2到PI(3)P的轉化
使用了幾種基于無偏性蛋白質組學的技術來表征INPP4B在pik3a突變ER+乳腺*中的下游信號功能。首先，利用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)進行全細胞蛋白質組學研究，確定GFP-INPP4B與gfp載體表達MCF-7細胞中蛋白水平的差異(2倍)。功能注釋分析顯示，inpp4b過表達細胞中上調的蛋白與內溶酶體系統密切相關，內溶酶體系統是介導細胞外受體和貨物內化和降解的囊泡運輸途徑(圖3a)。免疫沉淀質譜(IP-MS)對受EGF刺激的MCF-7細胞進行GFP-INPP4B蛋白復合物的分析，以***I類PI3K信號。從該分析中鑒定出的**富集的結合伙伴是RAB7A (Rab7)，這是一種定位于晚期核內體的小GTPase(圖3b)。GFP-INPP4B與內源性Rab7的共免疫共沉淀證實了INPP4B與Rab7的結合(圖3c)。通過免疫電鏡進一步分析INPP4B定位于晚期核內體，結果顯示GFPINPP4B定位于晚期核內體的限制膜和內膜(圖3d)，之前的研究已經確定了PI(3,4)P2和PI(3)P。 英拜提供分子生物學以及免疫病理相關實驗。上海芯片定制服務科研
N6甲基腺苷（m6A）是一種常見的真核細胞mRNA修飾。動物學科研整體服務
蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-TargetingChimeras,PROTACs)是一種新的具有良好前景的藥物類型，其結構類似于啞鈴，通過一個連接子(linker)連接“靶蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”，即泛素-蛋白酶體系統選擇性降解靶蛋白。已成為一種新型***技術，具有優于傳統抑制策略的潛在優勢。***講一篇浙江大學侯廷軍教授團隊發表在NucleicAcidsResearch期刊上的關于PROTAC在線數據庫的文章，文章提名為PROTAC-DB:anonlinedatabaseofPROTACs。PROTAC這項技術仍日趨成熟，但PROTAC的設計仍然是一個巨大的挑戰。為了促進PROTAC的合理設計，文章提出PROTAC-DB，這是一個基于Web的開放訪問數據庫，它集成了PROTAC的結構信息和實驗數據。動物學科研整體服務
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