北京細(xì)胞周期甲基化科研

與CD44v6敲低實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相似，敲低Pex中的C1QBP在很大程度上抑制了α-SMA表達(dá)(圖6H)。過表達(dá)C1QBP并沒有上調(diào)α-SMA的表達(dá)(圖6I)。同時(shí)過表達(dá)CD44v6和C1QBP***增加了α-SMA的表達(dá)(圖6I)。與我們的體外研究一致，敲除Pex中的CD44v6或C1QBP逆轉(zhuǎn)了Pex誘導(dǎo)的HSC***、肝臟剛度增加和肝臟ECM重塑的作用(圖6J-L)。脾內(nèi)注射肝轉(zhuǎn)移模型(圖6M)顯示，與Pex組相比，注射了CD44v6-kd或C1QBP-kd的Pex組小鼠的肝轉(zhuǎn)移減少。這些結(jié)果表明，Pex衍生的CD44v6/C1QBP復(fù)合物介導(dǎo)了Pex對(duì)肝纖維化和PDAC肝轉(zhuǎn)移的積極作用。大黃酸可以改變腸道菌群組成。北京細(xì)胞周期甲基化科研

2）Pex增強(qiáng)肝衛(wèi)星細(xì)胞(HSCs)的活性

為了證實(shí)Pex的生物學(xué)功能，將原代小鼠肝細(xì)胞與Pex孵育，Pex被受體細(xì)胞吸收。然后使用免疫熒光染色對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞的類型進(jìn)行表征，結(jié)果顯示，desmin+HSCs和F4/80+Kupffer細(xì)胞吸收了Pex(圖2A)。我們接下來研究了Pex對(duì)HSCs生物學(xué)行為的影響，發(fā)現(xiàn)Pex***增強(qiáng)了HSCs的增殖和遷移能力(圖2B和C)。Pex與Npex處理的HSCs的凋亡沒有***差異(圖2D)。westernblot和免疫熒光檢測(cè)結(jié)果顯示，Pex***上調(diào)α-SMA的表達(dá)，說明Pex能促進(jìn)HSC的活化(圖2E和F)。我們觀察到Pex可以通過下調(diào)vitronectin和tenascinC的表達(dá)，上調(diào)collagenI和fibronectin的表達(dá)來調(diào)節(jié)HSCs中的ECM分泌(圖2G)。 西藏科研歡迎咨詢英拜的實(shí)驗(yàn)室坐落在上海漕河涇園區(qū)浦江園區(qū)。

9）M1-Exos通過miR-155/SOCS6/p65軸加重了bEnd.3細(xì)胞的EndoMT

為了探討外泌體miR-155/SOCS6/p65軸在M1-Exos誘導(dǎo)的EndoMT中的作用，我們?cè)隗w外進(jìn)行了一系列功能喪失和功能獲得實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)，SOCS6過表達(dá)部分逆轉(zhuǎn)了miR-NCOE-Exos或miR-155OE-Exos誘導(dǎo)的TEER值降低和通透性增加(圖9A和B)。ZO-1和Occludin的熒光強(qiáng)度進(jìn)一步顯示SOCS6過表達(dá)***逆轉(zhuǎn)了miR-NCOE-Exos或miR-155OE-Exos在bEnd.3細(xì)胞中引起的TJs破壞(圖9C)。此外，EndoMT標(biāo)記物的蛋白水平與這些結(jié)果一致，SOCS6上調(diào)可消除miR-NCOE-Exos或miR-155OE-Exos介導(dǎo)的p65上調(diào)(圖9D)。值得注意的是，當(dāng)miR-NCKD-Exos或miR-155KD-Exos下調(diào)SOCS6時(shí)，則出現(xiàn)相反的結(jié)果(圖9E-H)。

MAD2和p31conmet調(diào)節(jié)SAC的持續(xù)時(shí)間，反過來，也調(diào)節(jié)有絲分裂的持續(xù)時(shí)間。這促使我們研究RIT1是否通過與MAD2和p31conmet的直接關(guān)聯(lián)來影響SAC。通過RNAi或crispr介導(dǎo)的敲除去除RIT1可延長(zhǎng)有絲分裂進(jìn)程(圖3A和S3A S3E)。此外，SAC的藥理抑制挽救了RIT1耗盡的作用，表明RIT1以SAC依賴的方式影響有絲分裂。此外，RIT1的缺失增加了染色體分離錯(cuò)誤的發(fā)生率(圖3B)，這表明RIT1不僅對(duì)有絲分裂的及時(shí)進(jìn)展至關(guān)重要，而且RIT1蛋白水平的失調(diào)也破壞了正常的SAC功能。LZTR1或RIT1M90I表達(dá)的缺失加速了異步生長(zhǎng)細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程，這一效應(yīng)依賴于PM釋放RIT1(圖3C、S3H和S3I)。同樣，RIT1 WT或M90I的過表達(dá)部分覆蓋了藥物誘導(dǎo)的SAC反應(yīng)(圖3D和S3J)。RIT1M90I的異位表達(dá)以依賴MAD2-和p31come結(jié)合的方式***增加了有絲分裂錯(cuò)誤的發(fā)生率，包括滯后染色體和橋接染色體(圖3G和S3O)。因此，我們觀察到在表達(dá)RIT1M90I的細(xì)胞中非整倍體率增加，但在表達(dá)不能結(jié)合MAD2/p31conmet的突變體的細(xì)胞中卻沒有(圖3H和S3P)。這些結(jié)果表明，RIT1水平的增加會(huì)導(dǎo)致與MAD2和p31conmet的直接相互作用，從而降低有絲分裂的保真度。降低腸上皮細(xì)胞尿酸的產(chǎn)生。

與SMARCA4類似，SMARCC1[15](在ChIP-SICAP中發(fā)現(xiàn))顯示與C1和C2位點(diǎn)相結(jié)合(圖2g）。

重點(diǎn)分析了ARBs染色質(zhì)可及性的變化，發(fā)現(xiàn)雄***通常增加了ARBs的可及性(圖3a, ATAC, siCTRL)。盡管SBs和ARBs之間有很大的重疊，但SMARCA4刪除*減少了2149個(gè)ARBs的染色質(zhì)可及性。這些sismarca4受影響的位點(diǎn)中有一半是開放的，不管***暴露與否(pre-accessible)，其余的在***暴露后顯示其可及性增加(de novo位點(diǎn)，圖3a和c)。被AR招募的SMARCA4增加染色質(zhì)可及性，潛在地協(xié)助其他因素招募到這些位點(diǎn)(圖3d，補(bǔ)充表2)。由于雄***誘導(dǎo)了FOXA1在sismarca4影響位點(diǎn)的結(jié)合(圖3e)， AR誘導(dǎo)的SMARCA4的招募可能有助于雄***誘導(dǎo)FOXA1的結(jié)合。上述結(jié)果表明SMARCA4在CRPC細(xì)胞染色質(zhì)景觀的調(diào)節(jié)中既有AR依賴的作用，也有非ARr**的作用。 這些數(shù)據(jù)表明大黃酸***可以消除尿酸引起的腸道通透性增強(qiáng)。西藏科研歡迎咨詢

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褪黑素可減少TBI誘發(fā)的小鼠腦行為缺陷和病變體積

為了利用褪黑素對(duì)TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果和病變體積的影響，進(jìn)行了行為分析以及HE染色。關(guān)于線握測(cè)試，與假手術(shù)組相比，TBI在第1-8天導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)顯著下降，但與TBI組相比，褪黑素和Lip-1的***改善了第2-6天的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。在MWM測(cè)試中觀察到，與假手術(shù)組相比，TBI在第10-15天導(dǎo)致潛伏期延長(zhǎng)，但是褪黑素和Lip-1***的TBI小鼠均表現(xiàn)出比TBI小鼠明顯更短的逃避潛伏期。曠場(chǎng)試驗(yàn)中，與假手術(shù)組相比，TBI組的動(dòng)物的總距離、中心移動(dòng)距離和花費(fèi)時(shí)間明顯縮短。褪黑素***可顯著逆轉(zhuǎn)上述參。HE染色顯示，褪黑素和Lip-1***的TBI組在TBI后第16天的病變體積明顯小于TBI組。兩者合計(jì)，結(jié)果提供了褪黑素***小鼠中TBI后改善運(yùn)動(dòng)，記憶和焦慮結(jié)局以及病變體積的證據(jù)。 北京細(xì)胞周期甲基化科研

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