雄***和雄***受體(AR)是******轉(zhuǎn)錄因子(TF)，是驅(qū)動(dòng)前列腺*(PCa)發(fā)***展的關(guān)鍵因素。因此AR是晚期PCa******的主要分子靶點(diǎn)。雄***剝奪療法，特別是第二代抗雄***和雄***合成抑制劑**初是有效的。然而，由于患者仍然可以從晚期PCa進(jìn)展到致命性去勢(shì)抗性前列腺*(CRPC)，需要新的***靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。靶蛋白的一個(gè)來(lái)源可能是ar相關(guān)的染色質(zhì)蛋白。
大多數(shù)目前已知的核受體(NR)相互作用蛋白，包括那些AR，已經(jīng)通過(guò)遺傳篩選，如雙雜交系統(tǒng)，免疫共沉淀和基于肽段的體外方法。盡管親和純化-質(zhì)譜耦合(MS)已經(jīng)啟發(fā)了NRs的輔助調(diào)節(jié)器，但它很少在**NRs自然環(huán)境的條件下進(jìn)行。然而，通過(guò)利用RIME(內(nèi)源性蛋白快速免疫沉淀MS)，Paltoglou等人和Stelloo等人已經(jīng)從PCa細(xì)胞交聯(lián)染色質(zhì)中鑒定了幾種內(nèi)源性AR相關(guān)蛋白。 Pex調(diào)節(jié)HSC的ECM分泌。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)課題動(dòng)物模型構(gòu)建
越來(lái)越多的證據(jù)表明**相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和外泌體在轉(zhuǎn)移前niche（生態(tài)位）形成中發(fā)揮重要作用。TAMs是轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成和結(jié)直腸*肝轉(zhuǎn)移(CRLM)的基礎(chǔ)。然而，**來(lái)源的外泌體miRNAs與TAMs相互作用的分子機(jī)制仍然很大程度上未知。本研究發(fā)現(xiàn)**來(lái)源外泌體miR-934可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，進(jìn)而促進(jìn)CRC的肝轉(zhuǎn)移。該文于2020年11月發(fā)表在《Journal of Hematology and Oncology》IF：11.059期刊上。
1、miR-934表達(dá)升高與CRLM進(jìn)展及預(yù)后不良呈正相關(guān)
為了揭示參與CRLM的miRNA，作者基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)比較了CRC的1期**和4期**的miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)miR-934是在4期**中高表達(dá)差異表達(dá)*****的miRNA（Fig.1a,b）。此外，作者將110個(gè)CRC組織按有無(wú)肝轉(zhuǎn)移分為兩組，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組相比，組織和血清miR-934表達(dá)上調(diào)（Fig.1c,d）。接下來(lái)，為了研究miR-934在CRLM進(jìn)展中的作用，使用ISH比較了miR-934在包含308個(gè)CRC樣本的組織芯片(TMA)中的表達(dá)，與正常粘膜組織相比，CRC組織中miR-934的表達(dá)明顯上調(diào);miR-934表達(dá)增加與T分期、M分期、晚期AJCC分期和**復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，尤其是在肝轉(zhuǎn)移的病例中（Fig.1e）。
陽(yáng)性神經(jīng)元soRNA測(cè)序的 整套服務(wù)。
4.抑制TYRO3可增強(qiáng)鐵死亡，使耐藥**對(duì)抗mPD-1***敏感
TYRO3抑制劑LDC1267處理4T1-R細(xì)胞，有效降低了TYRO3磷酸化、，增加**細(xì)胞死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化，而在Tyro3-/-細(xì)胞中不存在該作用，表明抑制TYRO3可增強(qiáng)**細(xì)胞鐵死亡。荷4T1-R**的小鼠腹腔注射抗mPD-1、LDC1267或其組合，聯(lián)合給藥***降低了**生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)小鼠生存期。此外，腎功能和肝功能的生化指標(biāo)均在其正常范圍內(nèi)，證明聯(lián)合給藥在動(dòng)物中耐受良好。這些結(jié)果表明靶向TYRO3聯(lián)合抗PD-1有可能克服抗PD-1/PD-L1耐藥性，且毒性水平相對(duì)較低。
結(jié)論：TYRO3抑制**細(xì)胞鐵死亡，通過(guò)促進(jìn)M1到M2極化有利于原**TME，在抗PD-1***期間促進(jìn)**存活。
*細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體miR-138-5p下調(diào)巨噬細(xì)胞中KDM6B的表達(dá)
接下來(lái)探索miR-138-5p的水平如何增加。為此測(cè)量了巨噬細(xì)胞中初級(jí) (pri-) 和前體 (pre-) miR-138 的水平。發(fā)現(xiàn)處理后THP-1細(xì)胞中pri-或pre-miR-138沒(méi)有增加，表明miR-138-5p是外源供應(yīng)的。此外，與用 RNase A 加 Triton X-100 處理相比，當(dāng)我們用 RNase A 處理 MDA-MB-23 的 CM 時(shí)，miR-138-5p的水平?jīng)]有變化。這些發(fā)現(xiàn)支持細(xì)胞外miR-138-5p被包裹在膜結(jié)構(gòu)中的結(jié)論。通過(guò)觀察到與未處理的CM相比，GW4869 處理的CM或外泌體耗盡的 CM 中miR-138-5p的水平顯著降低，獲得了進(jìn)一步的證據(jù)，表明外泌體miR-138-5p參與了KDM6B表達(dá)的調(diào)節(jié)。這些結(jié)果表明 miR-138-5p 被包裹在乳腺*細(xì)胞釋放的外泌體中。 提供生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的課題思路設(shè)計(jì)。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膜損傷后形成了兩個(gè)不同的囊泡池。較大的囊泡較早從質(zhì)膜形成， Rab5、EEA1（早期內(nèi)吞作用）、肌動(dòng)蛋白、Rab35 呈陽(yáng)性， LC3 偶爾呈陽(yáng)性。相比之下，后來(lái)形成的囊泡較小且 LC3 呈陽(yáng)性，**終出現(xiàn)在靠近 Rab5 陽(yáng)性囊泡的位置。
二、內(nèi)化囊泡通過(guò)滲透作用在細(xì)胞質(zhì)中收縮，與溶酶體融合
GFP-Rab35、RFP-Rab5轉(zhuǎn)染MCF7，研究胞吞小體的“行動(dòng)軌跡”。胞吞小體囊泡移動(dòng)至細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)中收縮成小囊泡，***與溶酶體融合。
三、巨胞飲由質(zhì)膜完整性觸發(fā)
實(shí)驗(yàn)表明巨胞飲作用在損傷后被***，需要重組，從而保持質(zhì)膜的完整性。此外，LC3囊泡形成是響應(yīng)囊泡內(nèi)化而觸發(fā)。
四、 Rubicon 定位于胞吞小體的界膜，是 LC3 積累所必需的 小鼠正常胰腺(Npex)和小鼠PDAC細(xì)胞分離的外泌體呈現(xiàn)典型的外泌體結(jié)構(gòu)。鐵死亡臨床醫(yī)學(xué)課題售后服務(wù)
ATM對(duì)PTEN的磷酸化導(dǎo)致PTEN在質(zhì)膜上重新分布。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)課題動(dòng)物模型構(gòu)建
腸道菌群與結(jié)直腸*(CRC)之間的關(guān)聯(lián)已被***研究。然而，用于多個(gè)人群的早期診斷標(biāo)記仍然難以捉摸。本研究對(duì)1056例糞便樣本進(jìn)行了綜合分析，以確定與CRC相關(guān)的微生物作為早期檢測(cè)CRC的標(biāo)志物。
對(duì)來(lái)自4項(xiàng)研究的16srRNA測(cè)序進(jìn)行分析，評(píng)估隨著CRC進(jìn)展（無(wú)疾病-腺瘤-結(jié)直腸*）腸道微生物的變化，并鑒定出針對(duì)腺瘤的為微生物標(biāo)志物。
2.構(gòu)建腺瘤微生物模型
除了使用差異ASV作為關(guān)鍵指標(biāo)，模型構(gòu)建中還包括α多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)，Simpson指數(shù)和ObservedASV）以及三個(gè)患者臨床指標(biāo)（年齡，性別和體重指數(shù)（BMI））。**終構(gòu)建了包括八個(gè)差異性ASV（作為生物標(biāo)記物）以及年齡，性別和BMI為**的模型，可區(qū)分對(duì)照對(duì)象與腺瘤患者（準(zhǔn)確度：0.73，敏感性：0.82，特異性：0.62，精度：0.73，F(xiàn)1得分：0.77）。其中，用ASV區(qū)分腺瘤和**的RF模型達(dá)到了0.89的AUC（精度：0.80，靈敏度：0.66，特異性：0.90，精度：0.83和F1得分：0.72）。 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)課題動(dòng)物模型構(gòu)建
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1.整體課題外包服務(wù)：RNA甲基化研究專(zhuān)題，外泌體研究專(zhuān)題，wnt/VEGF/toll等經(jīng)典通路研究，設(shè)計(jì)的課題均具有后續(xù)實(shí)驗(yàn)課題的延展性，為您的標(biāo)書(shū)奠定較好的基礎(chǔ)
2.標(biāo)書(shū)申請(qǐng)：提供標(biāo)書(shū)課題設(shè)計(jì)、撰寫(xiě)，標(biāo)書(shū)部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展，設(shè)計(jì)的標(biāo)書(shū)均符合科研前沿?zé)狳c(diǎn)，中標(biāo)率很高。
3.提供熱點(diǎn)**文獻(xiàn)技術(shù)支持，探討科研前沿?zé)狳c(diǎn)研究：trfRNA，DNA/RNA甲基化，外泌體，自噬，WNT等相關(guān)研究
4.二代測(cè)序：轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、smallRNA測(cè)序、snoRNA測(cè)序、TRF測(cè)序
5.芯片：信號(hào)通路pcr芯片蛋白芯片
6.表觀遺傳實(shí)驗(yàn)：DNA甲基化實(shí)驗(yàn)（BSP,MSP，焦磷酸測(cè)序），RNA甲基化實(shí)驗(yàn)
7.實(shí)時(shí)定量PCR（mRNA,LncRNA,microRNA,circRNA）,WB，RNA功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(靶基因驗(yàn)證，過(guò)表達(dá)，干擾),基因突變及SNP檢測(cè)，F(xiàn)ISH，RNA-PULLdown，rip，chip實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞增殖，凋亡，流式等細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)