6）FPN蛋白在肺*細胞中的穩定性需要USP35
USP35屬于DUBs家族，在控制各種蛋白質的Ub依賴性降解中起關鍵作用。此外，FPN泛素化和隨后的內吞作用導致鐵超載和鐵死亡。因此，我們研究了USP35是否通過影響其蛋白質穩定性來調節FPN表達。如圖8A所示，USP35敲除增加，而USP35過表達降低泛素化FPN水平。用MG132蛋白酶體抑制劑***后，shUSP35***細胞的全部或膜裂解物中FPN水平的降低被阻止(圖8B)。隨后，我們檢查了USP35是否是FPN的直接結合伙伴。IP分析的數據揭示了內源性USP35和FPN之間的聯系(圖8C)。總之，這些數據表明USP35可以直接與FPN相互作用，并作為deubiquitinase發揮作用，以保持其蛋白質穩定性。 文章使用FMT(糞微生態移植)來確定大黃酸改變的腸道菌群是否對結腸炎有療效。江蘇異丁醇科研
JAK-Stat6信號通路在介導IL-4/IL-13誘導TME中TAMs免疫抑制極化過程中起關鍵作用。IL-4/IL-13刺激后，JAK磷酸化，隨后Stat6磷酸化，磷酸化后的Stat6二聚并遷移至細胞核，然后與IL-4/IL-13相應基因，包括那些參與巨噬細胞免疫響應功能的基因的啟動子結合。據報道ROS可以促進JAK和Stat6磷酸化。因此，推測MAO-A可能通過上調ROS水平影響巨噬細胞極化，從而使JAK-Stat6信號通路敏感。事實上，直接分析從B16-OVA荷瘤Maoa WT和Maoa KO小鼠中分離的TAMs證實，與野生型TAMs相比，MAO - A缺陷的TAMs顯示Stat6***降低（圖4k-l）。進一步分析IL-4/ IL-13誘導的JAK-Stat6信號通路，與在Maoa WT BMDMs中相比，在Maoa KO BMDMs中JAK-Stat6信號***下降，補充H2O2可使其JAK-Stat6信號達到與WT類似水平（圖4m）。這些數據表明MAO-A通過ROS致敏的JAK-Stat6通路***促進巨噬細胞免疫抑制極化。
總之，這些體內外數據支持MAO-A促進TME中免疫抑制極化，通過上調TAM細胞內ROS水平，從而提高IL-4/ IL -13誘導的JAK-Stat6信號通路。 浙江心臟毒性科研2108年俞立團隊明確闡述了收集和檢測遷移體的實驗方法。
OARSI分級(圖6E)進一步提示小鼠SHAM+載體和DMM+circPde4b組軟骨降解較少，而DMM+載體和DMM+circPde4b+RIC8A組軟骨降解情況相反。熱板試驗、膝關節伸展試驗和電擊刺激跑步機試驗顯示，DMM+載體組和DMM+circPde4b+RIC8A組的不適和膝關節疼痛多于SHAM+載體組和DMM+circPde4b組(圖6F)。小鼠膝關節的三維微CT重建顯示，DMM+NC組和DMM+circPde4b+RIC8A組比SHAM+載體和DMM+circPde4b組有更多的骨贅(圖6G)。此外，四組中RIC8A和p-p38標記的免疫組化染色顯示過表達circPde4b下調了RIC8A和p-p38的表達，從而抑制了DMM手術引起的OA進展(圖6H，I)。綜上所述，在小鼠中，circPde4b和RIC8A參與了OA的發病機制（圖6J）。
結論：我們的研究描述了一種新的circRNA在OA中的機制。我們發現circPDE4B可以作為蛋白質降解的支架，在OA的進展中發揮重要作用。在臨床前動物模型中，CircPDE4B被發現調節細胞外基質代謝，阻止軟骨基質的形成，證實了其對OA發生的潛在***作用。機制上，circPDE4B可作為促進RIC8A-MID1結合的支架，降低RIC8A依賴的p38信號通路的***，從而調節OA的進展。
三、染色質可及性與細胞類型特異性轉錄因子活性和染色質相互作用網絡有關
HNF4A編碼驅動近端小管分化的關鍵轉錄因子。chromVAR檢測到近端小管DAR中HNF4A結合基序的富集(圖3b，基序活性)，這是HNF4A中染色質可及性增強(圖3b，基因活性)和snRNA-seq數據集中HNF4A轉錄增強(圖3b，基因表達)所支持的。我們通過染色質免疫沉淀，然后定量PCR (ChIP-qPCR)驗證了HNF4A與腎近端小管上皮細胞(RPTEC，補充圖8a)中選定的靶基因位點(SLC34A1, SLC5A2, HNF4A) DAR中預測的HNF4A結合位點的結合。 然而，在RPTEC中可檢測到HNF4A的表達水平低于腎皮質，這表明HNF4A與該細胞類型中的這些位點具有強大的相互作用(補充圖8b)。 英拜生物提供生物科學內的專業的技術咨詢，技術合作。
接下來，評估苯乙肼聯合***的潛力，特別是聯合其他ICB***，如PD-1/PD-L1阻斷***（圖5k）。盡管大多數ICB療法針對的是CD8+T細胞，但這些細胞實際上受到TME中的TAMs的密切調控，使靶向TAMs成為免疫***的另一種潛在途徑。在B16-OVA和MC38**模型中，苯乙肼******抑制了預先建立的實體**的進展，其水平與抗PD-1***相當，重要的是，苯乙肼與抗PD-1聯合***具有協同抑制**的療效（圖5l-o）。總的來說，這些小鼠**模型研究為MAOIs通過靶向TAM重編程從而增強抗**T細胞反應的**免疫***潛力提供了證據。英拜在全國各省會城市均有自己的**客戶。遼寧老化芯片科研
英拜有一支高精尖的團隊。江蘇異丁醇科研
表達MCF-10A腺泡的Myc-INPP4BWT而不是Myc-INPP4BC842A(PI(3,4)P24-磷酸酶死亡)的腺泡(補充圖2k)顯示增殖細胞的百分比明顯高于病媒控制的腺泡(1.5倍)(圖2i,j)。在第7天，腺泡的大小沒有明顯變化(圖2k)。第14天，Myc-INPP4BWT而不是MycINPP4BC842A表達MCF-10A的細胞形成了更大的腺泡(1.8倍)，每個腺泡的細胞數量比載體對照增加了1.4倍(圖2ln)。過表達INPP4B促進MCF-10A細胞增殖，但不影響細胞的尖基底極性和細胞凋亡。與此一致的是，過表達Myc-INPP4BWT而不是Myc-INPP4BC842A在血清剝奪后的單層培養中增強了MCF-10A細胞的增殖(1.7倍)(圖2o,p)。
總之，這一數據與INPP4B以PI(3,4)P2-磷酸酶依賴的方式促進pik3a突變體ER+乳腺*和pik3a野生型乳腺上皮細胞增殖的解釋相一致。 江蘇異丁醇科研
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