固醇調控元件結合蛋白(SREBPs)是***高脂血癥特征性膽固醇、脂肪酸和甘油三酯生物合成的主要轉錄因子。本研究中發現了一種小分子，白樺素，它通過誘導SREBP裂解***蛋白(SCAP) 與Insig相互作用特異性地抑制SREBP的成熟，進而降低膽固醇和脂肪酸的生物合成，改善飲食誘導的肥胖，降低血清和組織中的脂質含量，提高胰島素敏感性，減小***斑塊的大小。樺樹皮中含有豐富的白樺素，有望成為開發***高脂血癥藥物的先導化合物。本研究于2021年1月發表在《Cell Metabolism》IF:21.567期刊上。FMT***可能通過改變糞便短鏈脂肪酸介導宿主的病理生理變化。江蘇標書創新服務 ...

背景：RIT1突變已被確定為肺腺*的致*因素和努南綜合征的病因因素。RIT1有一組獨特的效應蛋白，但與其他Ras GTPases共享MAPK通路的***。然而，由于缺乏確定的同源GTPase***蛋白或交換因子，RIT1 GTPase周期的調控仍不清楚。盡管如此，RIT1的豐度和活性是通過蛋白酶體降解在蛋白水平上調控的，這種機制是由適配器蛋白LZTR1和E3泛素連接酶Cullin 3 (CRL3LZTR1)介導的。RIT1在Noonan綜合征中的作用很可能是通過MAPK通路的過度***介導的，MAPK通路是該疾病的一種癥狀體征，但它在正常細胞和惡性**中的作用尚不清楚.單細胞核測序能夠獲得組織...

條件誘導的腸上皮通透性可促進細菌易位和菌血癥，被認為是急性移植物抗宿主病(aGvHD)發病機制的第一步。急性GvHD是同種異體造血干細胞移植的常見副作用，同種異體供體T細胞對宿主體內健康組織(包括腸道上皮)表現出細胞毒性活性。根據受影響***的程度，急性GvHD的嚴重程度可分為四個等級:0級I表現為無或輕度，II級IV表現為中度至重度aGvHD。**近，研究表明較低的腸道微生物群多樣性與aGvHD和aGvHD死亡率相關，并且某些細菌類群在HSCT后可能參與促進aGvHD。然而，在HSCT之前的微生物群組成是否在預測可能的aGvHD嚴重程度方面具有預測價值尚未被檢驗，本研究對此進行了探討。 ...

五、SIM2對ar介導的基因表達有***影響 利用RNAseq研究SIM2沉默后SIM2對基因表達的影響。沉默SIM2使dht調控的基因數量增加了一倍多，2394個基因受到雄***調控，而只有180個基因受到雄***調控(圖8a, b)。此外，沉默SIM2導致6867個deg，其中2937個deg受到雄***調控(圖8c, d, Supplementary Fig. S19f)。SIM2沉默也減輕了雄***對AR表達的抑制(補充圖S20)。根據RT-qPCR的評估，ARNT沉默實質上再現了SIM2對選定AR靶基因和DEGs的影響(補充圖S21a, b)。對雄***調節基因集的meta...

4）DRD2重編程的Mφ誘導**細胞的焦亡 如HE所示，來自小鼠模型的**承載DRD2顯示**細胞死亡增加(圖4A)。在免疫組化染色中，表達DRD2的4T1**樣本中pMLKL表達較高(圖4A)。根據TUNEL實驗，DRD2也促進了體內細胞凋亡(圖4B)。DRD2上調GSDME而不是GSDMD(圖4C)。在crosstalk過程中，Mφ進一步促進了DRD2轉染的BrCa細胞中GSDME的表達(圖4C)。在表達DRD2的BrCa細胞中，Mφ也能上調IL-1β(圖4C)。WB結果表明，DRD2誘導了MLKL的磷酸化，而在共培養過程中，MLKL被Mφ抑制(圖4D)。此外，DRD2表達***...

五、gata1調控靶基因的染色質可及性及表達動態 檢測了pySCENIC鑒定的**頂層gata1調控靶基因的scRNA-seq和scATAC-seq數據(根據AUCell評分排序)(圖5)。 我們觀察了兩個基因啟動子(距轉錄起始位點3kb[TSS])和遠端調控區域(距TSS50kb)的可及性，以及沿MEMP分化軌跡所選靶基因的表達水平(圖5A)。我們觀察到，在造血干細胞/mpp中，gata1調控靶基因的啟動子在任何明顯的基因表達之前通常是開放的(圖5A)。因此，與我們之前的觀察一致，造血干細胞/mpp的染色質可及性發生在*存在于分化程度更高的細胞中的轉錄變化之前。有趣的是，與第...

H460和H1299細胞是表皮生長因子受體(EGFR)野生型細胞，我們進一步確定了在EGFR突變的H1650細胞中，USP35對細胞生長、鐵死亡誘導和**生長的作用。如圖5A-C所示，USP35沉默***減少了H1650細胞生長、集落形成和**進展。因此，在USP 35缺陷型H1650細胞中，ROS生成、MDA生成、細胞內LIP和Fe2+增加，而GSH水平和GPX4活性降低(圖5D-F)。相反，USP35過表達***阻止了erastin/RSL3誘導的體內外對H1650細胞生長、集落形成和**進展的抑制(圖5G-J)。在H1650細胞中過表達USP35也降低了ROS生成、MDA產生和鐵負荷的增...

5）USP35通過靶向FPN調節鐵下垂 我們接下來試圖闡明USP35對鐵死亡的可能機制。負責鐵輸入的蛋白質(Tf和TfR)沒有改變；然而，哺乳動物中關鍵的鐵轉運蛋白FPN在USP35缺乏的細胞中減少，而在過表達的細胞中增加(圖6A-C)。在USP35過表達的*細胞中，細胞膜中的FPN蛋白豐度增加，但由于USP35的敲除而降低(圖6D)。與分子變化一致，在USP35沉默或過表達的細胞中，胱氨酸攝取也不受影響(圖6E)。為了進一步證實FPN的參與，H460和H1299細胞分別預***shFPN以敲低內源性FPN表達。USP35過表達在鐵刺激時降低了肺*細胞內LIP和Fe2+，但在FPN缺...

我們鑒定出了幾個可能與LINC00926相互作用的蛋白，包括兩個E3連接酶，STUB1和E6AP(圖4F)。免疫印跡進一步證實，只有STUB1與LINC00926相互作用，而E6AP則沒有(圖4G)。此外，RIP分析也表明，PGK1和STUB1免疫沉淀中，LINC00926***富集(圖4H)。此外，LINC00926增強了STUB1介導的PGK1泛素化(圖4I)。敲低STUB1**減弱了LINC00926對PGK1泛素化的影響(圖4J)。這些數據表明，STUB1在LINC00926調控PGK1泛素化過程中起著關鍵作用。與LINC00926對STUB1介導的PGK1泛素化的影響一致，LINC0...

caspase-3抗體是一種***用于檢測凋亡細胞的標志物。確實，MMTVneu**的caspase-3陽性細胞比相應的Pten+/+少;綜上所述，這些結果表明，PTEN不能被ATM磷酸化的細胞對基因毒性應激誘導的細胞凋亡具有抗性。為了評估表達PTEN-398A且DNA損傷未解決的細胞在輻照(圖2B,C和補充圖4B,C)后的持續存在是否是誘導凋亡反應失敗的結果，我們在IR之前先用泛caspase抑制劑z-VAD-FMK(zVAD)對細胞進行預處理。與DMSO處理相比，zVAD增加了PTEN-WT細胞中未解決的DNA損傷灶的數量，其水平與DMSO處理的PTEN-398A細胞相當(補充圖5F)。然...

5、hUC-MSCs調節MRL/lpr小鼠脾CD4+T細胞Sirt1/p53信號通過miR-199a-5p 文獻報道在**和自身免疫疾病中，hUC-MSCs能夠將miRNAs轉移到周圍的細胞。因此，作者考慮miRNAs是否可能參與hUC-MSCs介導的對脾CD4+T細胞中Sirt1的表達調控。使用在線軟件Targetscan識別了10個miRNA，這些miRNA被預測靶向Sirt1。qPCR分析顯示，在這10個miRNAs中，只有miR-199a-5p的表達在MRL/lpr脾CD4+T細胞中***降低(圖5A)。此外，miR-199a-5p是hUC-MSCs處理后***表達增加的mi...

一、異種HSCT前后監測腸道、口腔和鼻腔微生物群和宿主免疫系統。 在1年的時間里，從29名兒童的10個時間點收集糞便樣本、口腔拭子和前鼻孔拭子:在HSCT前2次，HSCT當天，HSCT后1個月每周，以及HSCT后12個月的3個隨訪時間點(圖1)。通過16SrRNA基因譜測定這些樣本中的微生物群落動態。共對709份患者樣本(212份糞便樣本、248份口腔拭子和249份鼻拭子來自10個時間點)進行了鑒定。發現移植前患者的微生物群落組成與健康對照不同；三個身體部位性在HSCT后微生物α多樣性下降；在一年中，微生物群落動態呈現出三個階段：第一階段(在檢查前和適應開始時的樣本)，第二階段(HS...

4、hnRNPA2B1在外泌體miR-934向巨噬細胞轉移中發揮作用 據報道，外泌體RNA的分泌需要一種特定的RNA結合蛋白來轉運。通過RNApull-down分析和質譜分析，鑒定了三種可能參與miR-934轉運的RNA結合蛋白，并發現敲除hnRNPA2B1可以降低外泌體miR-934的表達（Fig.4a,b）。hnRNPA2B1是一種RNA結合蛋白，通過與特定基序GGAG/CCCU結合，參與miRNAs的運輸和轉錄后調控。特別是，由于miR-934序列中有兩個GGAG基序，我們推測hnRNPA2B1可能通過與GGAG序列結合，介導miR-934包裝成外泌體的過程。此外，miRNAp...

與coaccessibilityscore較高的Cicero連接相比，coaccessibilityscore較低的Cicero連接在GeneHancerdoubleelite數據庫中的可能性較小(p<2.21016，卡的平方)。在近端曲小管內，大部分Cicero連接要么在啟動子區域內，要么在啟動子和另一個位置之間(圖3d)，這種分布在其他細胞類型中也類似(補充圖11)。轉錄因子活性與轉錄因子表達有適度的相關性(Pearsonr2=0.36,p值=4.21012，圖3e)。推測motif活性與轉錄因子表達呈正相關的轉錄因子可能在DAR中扮演轉錄***因子的角色，而負相關的轉錄因子則扮演轉...

LINC00926通過增強STUB1介導的泛素-蛋白酶體途徑調節PGK1蛋白的穩定性亞細胞定位結果顯示，LINC00926主要定位于細胞質，FISH實驗進一步證實了這一點(圖4A和4B)。結合LINC00926沒有改變PGK1mRNA水平的事實，我們推測LINC00926在轉錄后水平下調了PGK1的表達。事實上，蛋白酶體抑制劑MG132的加入阻斷了LINC00926過表達介導的PGK1降解，這表明泛素-蛋白酶體途徑參與了LINC00926對PGK1蛋白穩定性的調節(圖4C)。LINC00926過表達增加PGK1泛素化(圖4D)。下調LINC00926基因后，PGK1蛋白水平升高，泛素化水平降低...

snoRNAs派生的小RNAs miRNA在一系列調控過程中起著重要作用，如細胞存活和細胞增殖的調控,由snoRNAs產生的sno-miRNAs產生的小RNA具有雙重功能,同樣的轉錄本可以作為snoRNA和miRNA的前體。ACA45是***個被報道能夠被降解成短片段snoRNAs，它是通過與Ago蛋白的相互作用被發現的，而Ago作為miRNARISC復合物的成員，這就表明ACA45的進一步的加工處理是依賴于Dicer酶的。降解產生的20-22nt的短片段RNA的作用機制類似與miRNA抑制目的基因(CDC2L6)的表達[11]。很多研究揭示了snoRNAs可能參與抑*基因P53的調...

10.EVs介導的ELNAT1與BCa淋巴結轉移相關 確定EVs介導的ELNAT1在BCa淋巴結轉移中的臨床意義十分重要。首先，作者發現來自BCa患者的尿中EVs與配對BCa組織的ELNAT1表達呈正相關，這意味著EVs介導的ELNAT1是BCa中ELNAT1調控的重要參與者（Figure10A）。同時，BCa患者的尿中EV介導的ELNAT1過表達與BCa的淋巴結轉移呈正相關（Figure10B）。EV介導的ELNAT1表達較高的BCa患者總生存期（OS）和無病生存期（DFS）率較短（Figure10C-D）。ROC分析顯示尿液中EV介導的ELNAT1可有效區分BCa患者與健康志愿者...

2021年5月，***一篇發表在cancer research（IF=12.7000）的文章（YTHDF1 Promotes Gastric Carcinogenesis by Controlling Translation of FZD7）。此研究分析了cBioPortal (cBio cancer Genomics Portal)630例原發性胃腺*數據集，發現YTHDF1（m6A讀取蛋白）的突變主要是基因擴增，導致其過表達。YTHDF1的高表達與更具侵襲性的**進展和較差的總生存期相關。抑制YTHDF1在體內外均可抑制胃*細胞增殖和**發生。在機制上，YTHDF1以m6依賴的方式促進了W...

2）在體內和體外，DRD2的表達抑制BrCa細胞的**發生 構建過表達DRD2的MDA-MB231和BT549細胞，通過RT-PCR(Figure2A)和WB(Figure2B)驗證。CCK8實驗證明，DRD2異位表達抑制**細胞生長(圖2C)。在單層集落形成實驗(圖2D)和軟瓊脂形成實驗(圖2E)中，DRD2也損害了存活能力。并進行細胞凋亡和細胞周期分布分析。DRD2的表達***促進了BrCa細胞凋亡(圖2F)，并阻斷了MDA-MB231和BT549在G2/M期的凋亡(圖2G)。此外，過表達DRD2促進了BrCa細胞對PTX的敏感性(圖2H)。在傷口愈合實驗中，異位表達的DRD2比...

m6A酶系統 METTL3是早先被鑒定為結合SAM的組件，其缺失引起小鼠胚胎干細胞、Hela細胞和HepG2 細胞中m6Apeaks的減少。METTL3及其同源蛋白METTL14定位在富含剪切因子的細胞核內亞細胞器－核小斑（Nuclear speckle）上，顯示ｍ６Ａ修飾可能和ＲＮＡ的剪切加工相關。WTAP與METTL3–METTL14 二聚體相互作用，并共定位于核小斑，影響甲基化效率，參與mRNA剪。而KIAA1429作為候選的甲基轉移酶復合體的新亞基，是整體甲基化進程所必須的[2]。FTO是ALKB家族的成員，作為***個被發現的去甲基酶，可影響剪切因子SRSF2的RN...

2021年6月，***一篇發表在Nat Immunol.（IF=25.600）的文章（Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion.）當**內衰竭T細胞經歷嚴重缺氧時，他們假設代謝應激會改變其對其他信號的反應，特別是持續的抗原刺激。在體外，盡管單獨經歷連續刺激或缺氧的CD8 + T細胞分化為功能性效應物，但這種組合迅速驅動了與衰竭一致的T細胞功能障礙。連續刺激促進了Blimp-1介導的PGC-1α依賴性線粒體重編程阻遏作用，使細胞對缺氧的...

JAK-Stat6信號通路在介導IL-4/IL-13誘導TME中TAMs免疫抑制極化過程中起關鍵作用。IL-4/IL-13刺激后，JAK磷酸化，隨后Stat6磷酸化，磷酸化后的Stat6二聚并遷移至細胞核，然后與IL-4/IL-13相應基因，包括那些參與巨噬細胞免疫響應功能的基因的啟動子結合。據報道ROS可以促進JAK和Stat6磷酸化。因此，推測MAO-A可能通過上調ROS水平影響巨噬細胞極化，從而使JAK-Stat6信號通路敏感。事實上，直接分析從B16-OVA荷瘤MaoaWT和MaoaKO小鼠中分離的TAMs證實，與野生型TAMs相比，MAO-A缺陷的TAMs顯示Stat6***降低（圖...

PTEN是一種**抑制因子，調節多種細胞功能，包括***，PI3K/AKT信號通路是PTEN通過其磷酸酶活性靶向的**重要通路之一。因此，推測PI3K/AKT信號通路可能參與CRC細胞來源的外泌體miR-934誘導M2巨噬細胞極化。WB結果顯示過表達PTEN可以部分減弱miR-934和HCT-8細胞源外泌體對p-AKT和p-PI3K表達的增強作用，而沉默PTEN則相反（Fig. 5k）。更重要的是，當與HCT-8細胞來源的外泌體和PI3K抑制劑(LY294002)共培養時，PMA處理的THP-1細胞中p-AKT和M2標記物(CD206、arginase-1和CD163)的表達下調（Fig. 5...

二、INPP4B增強pik3a突變ER+乳腺*和乳腺上皮細胞增殖 GFP-INPP4B在MCF-7和T47D ER+乳腺*細胞中表達，這兩種細胞分別有PIK3CAE545K和PIK3CAH1047R高活化突變.*細胞進行非錨定細胞生長的能力是細胞轉化的一個標志。GFP-INPP4B***增加了軟瓊脂中MCF-7細胞集落大小(2.1倍)和T47D細胞集落大小(1.8倍)，但對集落數量沒有影響(圖2a-c)。與細胞增殖增加相一致。與載體對照相比，GFP-INPP4B在血清剝奪后增強了MCF-7細胞的增殖(1.7倍)(圖2d, e)，但不影響在含血清培養基中生長的MCF-7細胞的增殖。過表...

在缺氧條件下持續刺激的T細胞出現衰竭 為了確定缺氧是否會導致細胞衰竭，在體外建立暴露于缺氧應激的模型。a，體外CD8+ T細胞d10的TNF和IFN-γ的產生，在缺氧或缺氧條件下，用抗cd3 /CD28珠急性或持續***d2- 5，然后在常氧或缺氧條件下額外培養5天。b，，圖2中使用的刺激方案生成的第3天CD8+ T細胞CTV稀釋液的代表性直方圖和division分析。c, CD8+ T細胞的擴增(左)和累積倍增(右)。d，第3天或第4天產生的CD8+ T細胞的染色稀釋(增殖)與細胞死亡(活/死)染色。e, PD-1在cd4 + T細胞中的平均熒光強度。.f–h。第3天CD8+ T細...

4、CDK4/6預處理增強功能性記憶CD8+T細胞的持久性 長期生存能力是T細胞記憶的基本特征。為了確定CDK4/6i處理的細胞在體內是否表現出優越的存活率，將未處理和CDK4/6i預處理的體外活化CD45.1OT-iT細胞轉移至同源CD45.2小鼠中，并通過流式細胞術評價其隨時間的持續性和表型（Fig.4A）。在30天內，在血液和脾臟中檢測到的預處理OT-I-T細胞的頻率明顯更高（Fig.4B）。30天后，未處理和預處理的OT-I-T細胞在血液和脾臟中的表型持久性相似，都具有記憶前體的特征(MPECs;KLRG1-CD127+)(Fig.4C)。為了評價CDK4/6i處理細胞的記憶...

4、CLF1敲除抑制小鼠HCC的生長和肺部轉移隨后，作者在體內進一步驗證CLF1的功能。結果如圖3所以，敲除CFL1后***降低了HCC細胞的**體積和**，并減少了肺轉移結節數量。IHC表明CLF1的敲除也導致EMT相關蛋白的抑制。總之，CLF1敲除抑制小鼠HCC的生長和肺部轉移。 5、CFL1是HIF-1α在HCC細胞中的下游靶基因為了闡明低氧對HCC中CFL1表達的影響，將HCCLM3和Hep3B細胞在低氧培養箱中培養48h。結果發現低氧誘導導致CFL1的表達升高，但是當HIF-1α敲除后，低氧誘導并不能提高CFL1的表達，并且使用HIF-1α的抑制劑處理HCCLM3和Hep3...

自4個不同腺泡性LUAD患者的PDX模型被給予XC-系統抑制劑erastin(PKE)和多激酶抑制劑索拉非尼(sorafenib)。與DMSO***的對照組相比，PKE和sorafenib給藥時觀察到***的**消退(圖7G-J)。此外，PKE和sorafenib給藥小鼠也導致**中MDA和4-HNE的***增加(圖7K和L)，提示誘導的脂質過氧化可能是抑制腺泡LUADs**發生的結果。圖7M顯示，與*旁組織相比，**組織中MDA和YTHDC2表達量都降低，而SLC7A11mRNA和蛋白水平都升高，證明在LUAD中抑制YTHDC2可通過SLC7A11表達上調阻止脂質過氧化。同樣地，MDA和...

單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術可以在單細胞水平下研究復雜的多細胞生物的轉錄組譜。這為科學家提供了一種研究表達模式中細胞異質性的新工具，尤其是疾病細胞的異質性。更重要的是，scRNA-seq的快速發展帶來了在疾病微環境中探索細胞亞群的見識，這有助于研究疾病的發***展，耐藥性和免疫逃逸。scRNA-seq技術已被廣泛應用于病例對照研究中差異表達基因的識別以及細胞亞群之間差異的識別。 ***我們來講一篇刊登在Nucleic Acids Research期刊（IF=11.502），題名為SC2disease: a manually curated database of sin...

二、改進標簽轉移和差異分析 研究了方法差異對下游生物學分析的影響 A.B.去除中性粒細胞**提高了在細胞核和細胞的均勻流形近似和投影(UMAP)投影中分離各種細胞類型的能力. C使用這些工具，中性粒細胞的去除提高了標記轉移評分，與核基方法相比，滲透性細胞產生了更多具有高標記轉移評分的細胞. D所有方法產生的CD16+單核細胞均少于流式細胞術觀察到的CD16+單核細胞，這表明無論是使用核或通透細胞的scATAC-seq過程中，CD16+單核細胞可能丟失，或者標簽轉移方法不利于識別這種細胞類型. 采用非靶向代謝組學方法測量三組血清代謝產物?安徽標書技術指導我們發現，在c...